Рандомизированные контролируемые клинические испытания (РКИ), проводятся в стационарах, реже в других ЛПУ с целью оценки потенциальной эффективности средств, способов и схем лечения, диагностики, болезней.

При оценке потенциальной эффективности препарата, предлагаемого для лечения какой либо болезни, популяцией являются больные с одинаковым клиническим течением этой болезни, сравнительно одинакового пола и возраста и другими признаками, которые могут влиять на исход болезни.

Выборка формируется с учетом определенных ограничений, при этом больные, представляющие популяцию, не попадают в выборку в основном по следующим причинам:

не соответствие критериям отбора по факторам, которые могут повлиять на предполагаемый эффект экспериментального лечения;

отказ участвовать в эксперименте;

предполагаемая возможность несоблюдения отдельными лицами условий эксперимента (например, нерегулярный прием назначенного препарата, нарушение правил обращаемости и т.д.);

противопоказания к экспериментальному лечению.

В результате такого отбора сформированная выборка может оказаться малочисленной, что скажется на результатах оценки достоверности различий частоты исходов в опытной и контрольной группе. Кроме того, сформированная выборка может быть резко смещена и даже достоверные данные будут иметь существенные ограничения при распространении результатов на всю популяцию больных.

Рандомизация в РКИ должна обеспечить сопоставимость групп по различным признакам и, главное, по признакам, влияющим на исход болезни . Однако этого можно достичь только при достаточно больших выборках, сформировать которые не всегда возможно. При малом числе больных, сопоставимость групп, как правило, нарушается в результате того, что часть лиц, по различным причинам, выбывает из эксперимента, что может препятствовать получению достоверных выводов.

Рис. 7. Рандомизированное контролируемое испытание для оценки результатов ранней выписки из больницы пациентов перенесших инфаркт миокарда.Источник. Основы эпидемиологии. Р Биглхол с соавт. ВОЗ, Женева, 1994.

Приведенные данные (рис. 7) показывают, как по разным причинам резко сократилось число пациентов участвующих в эксперименте. В итоге результаты статистической обработки оказались не достоверны, и по данным этого исследования только весьма ориентировочно можно полагать, что ранняя выписка (через 3 дня) безопасна для лиц перенесших инфаркт миокарда.

По снижению надежности методы рандомизации, применяемые в РКИ, чаще всего распределяют в следующем порядке:

централизованная рандомизация по телефону независимым специалистом статистиком, или представителем фармацевтической фирмы.

метод закодированных (пронумерованных) одинаковых контейнеров, поставляемых фармацевтической фирмой, при этом код и содержание контейнеров неизвестны ни больным, ни врачам, участвующим в исследовании;

централизованный компьютерный метод - компьютерная программа генерирует случайную последовательность распределения пациентов по группам, подобную последовательности в таблице случайных чисел, при этом разделение больных на группы сравнения проводится специалистом, участвующим только в процессе рандомизации.

метод непрозрачных, запечатанных и пронумерованных конвертов. Указания о необходимом вмешательстве помещаются в конверты, последовательно пронумерованные согласно таблице случайных чисел. Крайне важно, чтобы конверты вскрывали только после того, как в приемном отделении исследователь запишет на них фамилию больного и другие необходимые данные;

Независимо от метода, рандомизация может быть простой и стратифицированной (существуют и другие, реже используемые виды рандомизации). В случае простой рандомизации дополнительные факторы не учитываются, а каждый пациент имеет шанс 50 на 50 попасть в ту или иную группу. Стратифицированная рандомизация (выделение подгрупп – страт), применяется в случаях, когда невозможно создать группы с одинаковым прогнозом исхода опыта у испытуемых лиц. Например, если на результат исследования может повлиять один из заданных параметров (возраст, уровень артериального давления, перенесенный инфаркт миокарда и др.) пациентов вначале делят на подгруппы. Далее в каждой подгруппе группе проводят рандомизацию. Некоторые специалисты считают стратифицированную рандомизацию недостаточно корректной.

Несмотря на исключительную важность информации о методе рандомизации для оценки читателем надежности результатов исследования, разные авторы приводят практически одинаковые оценки исследований по этому параметру. Установлено, что в 80 - 90-х годах только в 25 - 35% отчетов об РКИ, опубликованных в специализированных журналах, и в 40 - 50% отчетов, опубликованных в общемедицинских журналах, сообщалось о применении правильного метода генерации случайной последовательности включения участников в группы. Почти во всех этих случаях использовались либо компьютерный генератор, либо таблица случайных чисел. При анализе статей, опубликованных в одном из журналов по дерматологии за 22 года, было установлено, что о применении правильного метода генерации случайной последовательности сообщалось лишь в 1 из 68 отчетов об РКИ.

Важнейший элемент организации РКИ средств лечения - использование метода ослепления (маскирования). Как указывалось в предыдущем разделе, предпочтение отдается двойному и даже тройному слепому исследованию, поскольку больные или медицинский персонал, участвующий в испытании, невольно или преднамеренно, могут исказить данные и повлиять тем самым на результат исследования.

Маскирование вмешательств от больных важно, потому что исход применяемого воздействия в значительной степени зависит от психологического состояния пациента. При открытости информации больные опытной группы могут либо неоправданно надеяться на благоприятный исход лечения, либо наоборот переживать по поводу того, что согласились быть «подопытными кроликами». Больные контрольной группы также могут вести себя по-разному, например, чувствовать себя обделенными, особенно если они будут считать, что в опытной группе процесс лечения более успешен. Разное психологическое состояние больных может привести к целеноправленным поискам ими признаков улучшения или наоборот ухудшения состояния их здоровья, что неминуемо скажется на собственной оценке состояния, изменения которого нередко оказываются мнимыми. Маскирование от врача-исследователя необходимо, так как он может быть заведомо убежден в преимуществах испытуемого средства и субъективно трактовать изменения состояния здоровья испытуемых.

Необходимость двойного маскирования объективно подтверждает «эффект плацебо». Плацебо – лекарственная форма, неотличимая от исследуемого препарата по внешнему виду, цвету, вкусу и запаху, но не оказывающая специфического действия, или иное безразличное вмешательство, используемое в медицинских исследованиях для имитации лечения с целью устранения систематической ошибки, связанной с плацебо-эффектом. Плацебо-эффект – изменение состояния пациента (отмечаемое самим пациентом или лечащим врачом), связанное только с фактом лечения, а не с биологическим действием препарата.

Многочисленными исследованиями установлено, что некоторые больные (в зависимости от болезни до 1/3) принимая плацебо за лекарство, реагируют на него так же, или почти так же, как и больные опытной группы. Изучение эффекта плацебо позволяет выделить специфические составляющие нового лечения. Кроме того, если больные не знают, к какой группе они относятся, они более точно следуют правилам эксперимента.

Как упоминалась в предыдущем разделе, для повышения надежности выводов вводят третье ослепление на этапе статистической обработки данных, поручая эти действия независимым лицам.

«Слепые» клинические исследования не используются при оценке потенциальной эффективности хирургических вмешательств, методов физиотерапии, диет, многих диагностических процедур и т.д., т.е. в тех случаях, когда замаскировать воздействие невозможно, или нецелесообразно ни для больных, ни для врачей. В таких случаях рандомизированные исследования называют открытыми.

По истечении установленного времени наблюдения проводят статистическую обработку выявленных исходов (эффектов воздействия) болезни в опытной и контрольной группе. Для того чтобы избежать систематическую ошибку, критерии исхода болезни в опытной и контрольной группах больных должны быть специфичны и одинаковы. Для повышения надежности выводов исследование нередко проводят не одномоментно, а в течение некоторого периода, включая в него вновь поступающих больных.

Для статистической обработки полученных данных применяется все та же таблица «два на два».

Таблица 11. Макет таблицы «два на два» для оценки результатов экспериментальных исследований.

Большинство показателей, оценивающих эффективность экспериментального воздействия в клинических и полевых испытаниях, хотя и имеют другие названия (так исторически сложилось), соответствуют и по способу расчета и по смыслу величинам, рассчитываемым в когортных исследованиях.

Для количественного выражения эффективности используют различные статистические показатели, при этом отсутствует строгая унификация их названий.

1. Показатель относительной эффективности ( показатель эффективности ):

Эта величина соответствует относительному риску, вычисляемому в когортных исследованиях . Показатель эффективности определяет во сколько раз , частота позитивных исходов воздействия в опытной группе выше, чем их частота в контрольной группе, т.е. во сколько раз новый способ лечения, диагностики и др., лучше, чем обычно используемый.

Для интерпретации показателя эффективности используются оценочные критерии относительного риска (см. статистическую обработку данных когортного исследования). При этом, соответственно, изменяется смысл формулировок, так как оценивается не фактор риска болезни, а эффективность применяемого экспериментального воздействия.

2. Атрибутивный (добавочный) эффект , соответствует атрибутивному (добавочному) риску, определяемому в когортных исследованиях.

Величина атрибутивного эффекта показывает на сколько эффект от экспериментального воздействия больше, чем эффект от воздействия в контрольной группе;

3 . Доля эффекта воздействия (доля эффективности ) соответствует этиологической доле вычисляемой при анализе данных когортных исследований.

Эта величина показывает долю позитивных исходов, принадлежащую экспериментальному воздействию, в сумме позитивных эффектов в опытной группе.

4. дополнительная величина, которую назвали - число больных, которых необходимо лечить (ЧБНЛ) для предотвращения одного неблагоприятного исхода.

Чем больше этот показатель, тем меньше потенциальная эффективность изучаемого воздействия.

Так же, как и при обработке данных когортных исследований, достоверность полученных данных в экспериментах оценивается с помощью критерия «хи-квадрат» или другими методами.

В заключение отметим, что, несмотря на все достоинства, рандомизированные клинические испытания таят в себе возможность систематической ошибки, особенно ошибки связанной с формированием выборки. Следовательно, результаты одного исследования, даже безупречного по организации, не могут рассматриваться как безусловная рекомендация применения нового препарата в клинической практике. Именно поэтому в настоящее время надежными считаются только результаты многоцентровых исследованиий эффективности одного и того же вмешательства (лечения) несколькими клиниками, при этом желательно, чтобы исследования проводились в клиниках разных странах.

Острые респираторные инфекции (ОРИ) вирусной этиологии, включая грипп, широко распространены во всем мире и приносят значительный экономический ущерб как системе здравоохранения, так и экономике в целом, в том числе за счет увеличения числа дней нетрудоспособности . Разработка новых способов профилактики, контроля и лечения ОРИ и гриппа является актуальной медицинской задачей .

Поиск новых противовирусных средств ведется в двух направлениях: в первом случае «мишень» — возбудитель, во втором — организм человека, в который внедряется вирус . Действие препаратов прямого противовирусного действия направлено на блокаду вирусных ферментов, играющих ключевую роль в стадиях репликации, транскрипции, высвобождения вирусов . Для другой группы лекарств характерно патогенетическое действие, направленное на коррекцию процессов, сопутствующих вирус-индуцированному воспалению в респираторном тракте . В данном контексте стоит отметить, что в актуальной стратегии ВОЗ по гриппу обращается внимание на необходимость более детального изучения иммуномодуляторов . Очевидно, что данный интерес обусловлен особенностями противовирусного иммунного ответа, ассоциированного с системой интерферонов. Известно, что адекватная индукция генов интерферона в первые 4 дня заболевания способствует легкому течению гриппа, в то время как тяжелое течение инфекции отмечается при недостаточной активации интерферонов .

Один из препаратов, оказывающих влияние на регуляцию противовирусных реакций благодаря таргетному воздействию на основные молекулы, вовлеченные в иммунный ответ, — Эргоферон. Препарат содержит аффинно очищенные антитела к интерферону гамма, CD4+ рецептору и гистамину, подвергнутые технологической обработке (сверхвысокие разведения), в результате которой действующие компоненты приобретают способность модифицировать активность своих мишеней за счет воздействия на их конформационные параметры . Вследствие чего Эргоферон изменяет взаимодействие эндогенных молекул с соответствующими рецепторами, обеспечивая комплексное противовирусное, иммуномодулирующее, противовоспалительное и антигистаминное действие .

Терапевтическая эффективность и безопасность применения комплексного противовирусного препарата Эргоферон у взрослых и детей при ОРИ и гриппе была показана в рандомизированных клинических исследованиях . Препарат выраженно сокращает длительность лихорадки, интоксикации и катаральных симптомов, а также эффективен в ликвидации уже имеющихся осложнений ОРВИ и гриппа . Целью проведения данного исследования послужило изучение безопасности и эффективности новой жидкой лекарственной формы препарата у взрослых с ОРИ верхних дыхательных путей.

Материал и методы исследования

Дизайн исследования

Проведено двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование в параллельных группах с соотношением 1:1 (III фаза).

Критерии соответствия

В исследовании принимали участие амбулаторные пациенты обоего пола 18-60 лет с проявлениями ОРИ верхних дыхательных путей (температура тела > 37,8 °C, наличие двух и более симптомов средней степени выраженности (2 балла) или трех и более симптомов легкой степени выраженности (1 балл) по данным шкалы CCQ (Common Cold Questionnaire) в течение ≤ 24 часов от начала заболевания). Пациент включался в исследование после подписания формы информированного согласия на участие при соответствии критериям включения/невключения по результатам скрининга (данных анамнеза, термометрии и объективного осмотра). Для оценки температуры тела применялась тимпанальная термометрия с помощью индивидуального электронного инфракрасного термометра, являющаяся валидным методом, сопоставимым с измерениями в других областях тела . В исследование не включались пациенты с подозрением на инвазивную бактериальную инфекцию или наличием тяжелого заболевания, требующего назначения антибактериальных препаратов (включая сульфаниламиды); подозрением на начальные проявления заболеваний, имеющих сходную с ОРИ симптоматику. Кроме того, критериями невключения служили обострения или декомпенсации хронических заболеваний; психические заболевания, нарушенная толерантность к глюкозе, сахарный диабет 1 и 2 типов; онкологические заболевания; отягощенный аллерго-анамнез, наследственная непереносимость фруктозы (из-за наличия в составе исследуемого препарата мальтитола), а также аллергия/непереносимость любого из компонентов разрешенных препаратов, беременность, кормление грудью, злоупотребление алкоголем, употребление наркотиков; участие в других клинических исследованиях в течение 3 предшествующих месяцев. Все участники исследования использовали методы контрацепции во время исследования и в течение 30 дней после его окончания.

Рандомизация

После процедуры скрининга включенные в исследование пациенты были рандомизированы с помощью специальной Интерактивной Голосовой Системы (ИГС), основанной на генераторе случайных чисел, в соотношении 1:1 на 2 группы: 1-ю группу (Эргоферон) и 2-ю группу (плацебо). Применялась блоковая рандомизация с размером блока не менее 4 участников. Используемая ИГС обеспечивала равномерное включение в исследование пациентов различных возрастных групп, их распределение по группам и правильное назначение исследуемой терапии.

Описание вмешательства

Пациенты из 1-й группы получали исследуемый препарат по следующей схеме: в первые сутки лечения 8 приемов (в первые 2 часа по 1 мерной ложке каждые 30 минут, затем, в оставшееся время, еще 3 раза через равные промежутки), со 2-х по 5-е сутки — по 1 мерной ложке 3 раза в день. Пациенты из 2-й группы получали плацебо по схеме приема Эргоферона. Все участники исследования при необходимости получали симптоматическую терапию ОРИ: препараты для лечения кашля, сосудосуживающие назальные капли, дезинтоксикационную терапию и жаропонижающие препараты (парацетамол 500 мг или Нурофен® 200 мг, предоставлялись спонсором). За 1 месяц до и во время проведения исследования запрещался прием противовирусных (кроме Эргоферона в рамках данного исследования), антибактериальных, антигистаминных, противоопухолевых препаратов, препаратов с иммунотропным действием, вакцин, иммуноглобулинов, сывороток и др.

Каждый пациент наблюдался до 7 суток (скрининг и рандомизация — 1-е сутки, лечение — 1-5 сутки, наблюдение по окончании лечения — до двух суток). Всего в процессе лечения и наблюдения проводилось 3 визита (визит 1, визит 2, визит 3 соответственно на 1-й, 3-й и 7-й дни наблюдения). На визите 1 и 3 производился забор образцов для лабораторных исследований. На визитах 2 и 3 врач-исследователь проводил объективный осмотр, включая термометрию и оценку выраженности симптомов ОРИ по шкале CCQ. Оценивались общие симптомы (жар, озноб, мышечная боль), симптомы, связанные с носом (выделения из носа, чихание, слезящиеся глаза), горлом (боль в горле) и в грудной клетке (кашель, боль в грудной клетке) в баллах от 0 до 3. А также проводился контроль назначенной и сопутствующей терапии, оценивалась безопасность проводимого лечения, проверялся дневник пациента (в котором пациент ежедневно утром и вечером с первого дня лечения отмечал значения тимпанальной температуры и симптомы ОРИ по опроснику WURSS-21 (The Wisconsin Upper Respiratory Symptom Survey — 21) . Данный опросник позволяет оценить тяжесть течения ОРИ в баллах от 0 до 7 за каждый пункт: общее самочувствие пациента, выраженность симптомов ОРИ (домен «Symptoms»), влияние заболевания на способность пациента справляться с различными видами повседневной активности (домен «Ability»).

Ослепление

Двойной слепой дизайн исследования предусматривал идентичный внешний вид и органолептические свойства исследуемого препарата и плацебо, а также отсутствие информации о получаемой терапии (Эргоферон или плацебо) у пациентов, исследователей, сотрудников исследовательских центров и команды спонсора до завершения исследования и закрытия базы данных.

Конечные точки исследования

В качестве первичного критерия эффективности использовали среднюю продолжительность лихорадки (температура тела выше 37,0 °C) по данным дневника пациента. Ее завершением считалось отсутствие температуры > 37,0 °C в течение 24 часов и дольше. Дополнительно оценивали: динамику клинических проявлений ОРИ по данным объективного осмотра врача (сумма баллов шкалы CCQ на 1-й, 3-й и 7-й дни лечения), динамику симптомов ОРИ по данным ежедневной субъективной оценки пациента (суммарный балл и баллы доменов опросника WURSS-21 по данным дневника пациента), число приемов жаропонижающих препаратов (на 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни лечения), долю пациентов с ухудшением течения заболевания (появление симптомов ОРИ нижних дыхательных путей, развитие осложнений, требующих назначения антибиотиков или госпитализации). Безопасность терапии оценивалась с учетом количества и характера нежелательных явлений (НЯ), их связью с приемом препарата; отклонений лабораторных показателей в процессе лечения.

Расчет размера выборки

Размер выборки проводился с учетом мощности статистических критериев, равной 80%, вероятности ошибки первого рода менее 5 и ожидаемого эффекта исследуемого препарата в виде сокращения средней продолжительности лихорадки по сравнению с плацебо. Принимая во внимание коэффициент выбывания в ходе исследования в размере 1,1, минимально необходимый размер выборки составил 342 человека.

Особенности статистического анализа

В рамках исследования было запланировано проведение промежуточного анализа (с целью возможности коррекции размера выборки или досрочной остановки исследования) на 2 этапах — включения не менее 60 и не менее 105 пациентов в каждую группу, получивших терапию и прошедших все визиты в полном соответствии с протоколом. В связи с этим критическое значение ошибки первого рода для финального анализа устанавливалось с помощью правил критерия Покока (Pocock boundary) на уровне α = 0,0221; все результаты рассматривались как значимые лишь в том случае, если величина «p» была равна или меньше этой величины. Для обработки данных применялись: критерий χ 2 , а для множественных сравнений — критерий χ 2 в модификации Cochran-Mantel-Haenszel (CMH). Анализ непрерывных переменных осуществлялся с использованием непараметрического критерия Краскела-Уоллиса и однофакторного анализа медиан (χ 2 Median One-Way Analysis). Многофакторный анализ непрерывных и полиномиальных переменных проводился с помощью дисперсионного анализа для повторных измерений (Repeated Measures Analysis Of Variance, ANOVA, The MIXED Procedure). Численные данные представлены в виде среднего, стандартного отклонения, а также медианы, максимального и минимального значений. Для сравнения тяжести течения заболевания в группах была использована модель площади под кривой (Area Under Curve, AUC, условные единицы, у. е.) для суммарного балла шкалы CCQ и опросника WURSS-21. Данный показатель рассчитывался как произведение суммарного балла CCQ/WURSS-21 на число визитов/дней (n = 3/7), в течение которых регистрировали симптомы.

Разрешение Министерства здравоохранения Российской Федерации № 835 на проведение исследования получено 30 марта 2012 г., одобрены 22 исследовательских центра — амбулаторно-поликлинические базы медицинских учреждений Москвы, Санкт-Петербурга, Ярославля, Казани, Челябинска и Воронежа. Исследование проводилось в течение эпидемиологических сезонов 2012-2015 гг. при поддержке компании ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг». Дизайн исследования представлен в мировой базе клинических исследований — ClinicalTrials.gov, СТ id: NCT01765920.

Результаты исследования

Характеристика пациентов

Пациенты были рандомизированы в группы исследуемого препарата (1-я группа; n = 169) и плацебо (2-я группа; n = 173). Данная выборка использовалась для оценки безопасности терапии (все включенные пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата/плацебо (Safety population, n = 342). В ходе исследования выбыли 8 пациентов (7 пациентов были включены ошибочно, у 1 пациента был раскрыт код и отсутствовали данные после включения), в процессе обработки данных из-за серьезных отклонений от протокола были исключены еще 12 участников (рис. 1).

Таким образом, в Intention to treat (ITT) анализ вошли данные 167 пациентов 1-й группы и 167 пациентов 2-й группы; полностью завершили участие в исследовании в соответствии с процедурами протокола Per protocol (РР-анализ) 160 пациентов 1-й группы и 162 пациента 2-й группы.

Средний возраст всех включенных и рандомизированных пациентов (n = 342) составил 36,3 ± 10,6 года в 1-й группе и 35,1 ± 10,9 года во 2-й группе (χ 2 = 0,867, p = 0,35). Группы не различались по соотношению полов: 71 (42,0%) мужчин и 98 (58,0%) женщин против 58 (33,5%) мужчин и 115 (66,5%) женщин в 1-й и 2-й группах соответственно (p = 0,119) (данные представлены как среднее значение и его стандартное отклонение).

Клиническая картина заболевания у пациентов проявлялась лихорадкой в сочетании с симптомами интоксикации и катаральных проявлений. Среднее значение температуры тела на визите 1 составило 38,1 ± 0,3 °C в 1-й группе и 38,1 ± 0,3 °C во 2-й группе, p = 0,40 (здесь и далее данные представлены в виде ITT [РР] выборок соответственно). При оценке врачом исходно суммарный балл выраженности симптомов ОРИ по шкале CCQ — 10,4 ± 3,6 балла в группе Эргоферона и 10,7 ± 3,9 балла в группе плацебо (р = 0,72 [р = 0,59]). При оценке пациентом исходно суммарный балл WURSS-21 составил 68,7 ± 25,3 балла в группе Эргоферона и 73,4 ± 27,4 балла в группе плацебо (р = 0,11 [р = 0,07]). Средние значения домена «Symptoms» зарегистрированы на уровне 28,3 ± 11,2 и 30,3 ± 11,4 балла, домена «Ability» — 30,0 ± 15,8 и 32,7 ± 17,2 балла в двух группах соответственно, без значимых различий между группами. Исходно демографические, антропометрические характеристики, выраженность клинических симптомов ОРИ участников, исключенных из анализа, находились в пределах значений пациентов, данные которых вошли в ITT-анализ [РР-анализ], и не различались между группами.

Большинство участников 1-й группы (92,3% ) и 2-й группы (94,1% ) получали сопутствующую медикаментозную терапию (р = 0,502 [р = 0,798]). Чаще всего в обеих группах применялись сосудосуживающие назальные капли и спреи, противокашлевые препараты, витаминно-минеральные комплексы, стоматологические препараты, нестероидные противовоспалительные средства, препараты для лечения заболеваний горла, антисептики и дезинфицирующие средства, анальгетики. Единичные пациенты принимали лекарственные средства других фармакологических групп, в том числе ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальциевых каналов, диуретики, гемостатические препараты, комбинированные пероральные контрацептивы. Статистически значимых различий между группами, а также исключенными из анализа эффективности пациентами по частоте встречаемости у них сопутствующих заболеваний и применения препаратов сопутствующей терапии не выявлено.

Оценка безопасности терапии

Оценка безопасности включала анализ жалоб пациента, данных врачебного осмотра и лабораторных исследований всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата/плацебо (n = 342).

Исследуемый препарат не оказывал отрицательного влияния на витальные показатели, в том числе частоту сердечных сокращений (ЧСС), систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление. Основные показатели со стороны органов дыхания и кровообращения у всех участников исследования находились в пределах нормальных значений.

Всего было выявлено 15 НЯ у 13 пациентов, в том числе 8 НЯ у 7 пациентов 1-й группы и 7 НЯ у 6 пациентов 2-й группы, без значимых различий между количеством пациентов с НЯ в сравниваемых группах (точный критерий Фишера; p = 0,784) и частоте НЯ, имеющих отношение к тому или иному коду Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). В 1-й группе было отмечено 3 НЯ средней степени тяжести в виде острого бронхита (n = 1), гайморита (n = 1) и острого гнойного риносинусита (n = 1), потребовавших назначения антибактериальной терапии системного действия; 5 НЯ легкой степени тяжести в виде различных отклонений лабораторных показателей (уратурия (n = 1), нейтропения (n = 1) и лимфоцитоз (n = 1), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) (n = 1)) и острой анальной трещины (n = 1). Все НЯ были не связаны либо маловероятно связаны с исследуемой терапией. У 2 пациентов 2-й группы во время участия в исследовании было выявлено ухудшение течения ОРИ в виде генерализации инфекции с развитием внебольничной нижнедолевой правосторонней пневмонии (n = 1) и острого бронхита (n = 1), потребовавших назначения антибактериальной терапии. Другие 5 НЯ в группе пациентов, принимавших плацебо, были представлены отклонениями в лабораторных анализах — повышение количества эритроцитов в моче (n = 1) и наличие слизи в ней (n = 1), повышение уровня АлАТ и АсАТ (n = 1), острая аллергическая реакция в виде крапивницы (n = 1), гиперемия лица (n = 1).

Средние величины лабораторных показателей как исходно, так и по окончанию курса лечения не выходили за рамки референсных значений. По данным статистического анализа, число клинически значимых отклонений от нормы в анализах крови и мочи в 1-й и 2-й группах не различалось (р = 1,000).

В ходе исследования не было получено данных о взаимодействии исследуемого препарата с лекарственными средствами, применявшимися в качестве сопутствующей терапии, не зарегистрировано обострений хронических или аллергических заболеваний у участников исследования. Лечение хорошо переносилось пациентами, способствуя их высокой комплаентности.

Оценка эффективности терапии

Длительность лихорадочного периода ОРИ в 1-й группе составила 3,1 ± 1,2 суток, что было значительно меньше, чем во 2-й группе — 3,6 ± 1,4 суток (р = 0,0174 [р = 0,0136]) (табл.). Лечение Эргофероном способствовало сокращению лихорадочного периода в среднем на 0,43 ± 1,30 суток, 95% ДИ 0,15-0,71 (или 10,3 часа).

В группе исследуемого препарата преобладали пациенты, у которых лихорадка купировалась в первые дни терапии. Ее продолжительность не более 1 суток наблюдалась у 11 (6,6%) пациентов 1-й группы против 3 (1,8%) пациентов 2-й группы. Длительность лихорадочного периода до 2 суток включительно отмечена у 42 (25,1%) пациентов 1-й группы против 36 (21,7%) 2-й группы. Кроме того, в группе Эргоферона отсутствовали пациенты с лихорадкой более 6 дней. В 1-й группе лишь у 3 (0,9%) пациентов отмечалась повышенная температура на 6-й день исследования, тогда как во 2-й группе у 20 (12,0%) пациентов лихорадка сохранялась на протяжении 6 суток и более.

По данным объективного осмотра врача на 3-й день лечения Эргофероном среднее значение суммарного балла CCQ от исходного 10,4 ± 3,6 балла снизилось более чем на 50%, составив 4,7 ± 2,9 балла против 5,3 ± 3,1 балла в группе плацебо (p = 0,06 [р = 0,03]). К 3-му визиту клинические проявления ОРИ практически отсутствовали у пациентов обеих групп и составили 0,6 ± 1,1 балла в 1-й группе и 1,0 ± 1,6 балла во второй. При сравнении тяжести течения заболевания в группах с использованием AUC для суммарного балла CCQ показана тенденция к более легкому течению для 1-й группы — 25,7 ± 12,0 у. е. против 28,5 ± 13,9 у. е. во 2-й группе (p = 0,0719 ).

По данным ежедневной субъективной оценки пациента тяжесть течения ОРИ (AUC для суммарного балла WURSS-21) в группе исследуемого препарата была ниже — 201,6 ± 106,1 у. е. против 236,2 ± 127,9 у. е. в группе плацебо; р = 0,02 [р = 0,015] (рис. 2).

Результаты анализа площади под кривой для баллов домена «Symptoms» опросника WURSS-21 продемонстрировали меньшую выраженность симптомов ОРИ в группе исследуемого препарата — 85,2 ± 47,6 у. е. против 100,4 ± 54,0 у. е. при приеме плацебо, р = 0,0099 [р = 0,0063] (рис. 3).

Снижение показателей домена «Ability» к окончанию лечения отражало восстановление способности пациента к повседневной активности. Результаты анализа площади под кривой для этого показателя иллюстрировали тенденцию более выраженной динамики в 1-й группе (р = 0,037 [р = 0,029]). Попарное сравнение средних значений суммарного балла опросника WURSS-21 и его отдельных доменов показало меньшую выраженность симптомов ОРИ в группе исследуемого препарата, преимущественно на 2-5 дни лечения.

При оценке потребности в использовании жаропонижающих препаратов отмечено, что у подавляющего большинства пациентов количество приемов антипиретиков не превысило 1 раза в сутки (в основном в 1-2 дни болезни). В связи с чем анализ по данному критерию проведен путем сравнения долей принимавших жаропонижающие препараты пациентов. В 1-й день наблюдения 36,5% пациентов 1-й группы и 43,4% пациентов 2-й группы использовали антипиретики. На 2-й день доля пациентов уменьшилась в обеих группах до 16,2% и 20,5% (1-я и 2-я соответственно). Несмотря на то, что межгрупповых различий по применению жаропонижающих препаратов не выявлено, нормализация температуры тела у пациентов 1-й группы происходила быстрее, что описано выше. Полученные результаты подтверждают эффективное влияние исследуемого препарата на течение инфекционно-воспалительного процесса в дыхательных путях при ОРИ.

При сравнении долей пациентов с ухудшением течения заболевания различий между группами не выявлено (р = 0,68 [р = 1,00]). Появления симптомов ОРИ нижних дыхательных путей и придаточных пазух носа, потребовавших назначения антибактериальной терапии, отмеченные у 5 участников исследования (n = 3 в 1-й группе и n = 2 во 2-й группе), описаны выше как НЯ. У пациентов, которые прошли полный курс лечения исследуемым препаратом, не было отмечено ухудшения течения заболевания, появления осложнений или случаев госпитализации в процессе лечения и наблюдения.

Обсуждение

Проведенное исследование в условиях двойного слепого плацебо-контроля показало эффективность жидкой лекарственной формы комплексного противовирусного препарата в лечении ОРИ верхних дыхательных путей у взрослых.

Известно, что основной критерий разрешения инфекционно-воспалительного процесса в респираторном тракте — нормализация температуры. Установлено, что применение Эргоферона приводит к сокращению длительности лихорадки в среднем на 10 часов. Средняя продолжительность лихорадочного синдрома при его приеме составила 3 дня. Отмечено большее количество случаев с абортивным течением лихорадочного периода (1-2 дня) по сравнению с плацебо. В группе плацебо более чем у 10% пациентов лихорадка продолжалась 6-8 дней. А в группе Эргоферона случаев длительности лихорадки более 6 дней не выявлено.

В исследовании показано, что применение Эргоферона способствовало снижению тяжести острого инфекционно-воспалительного процесса и приводило к более быстрому и эффективному выздоровлению от ОРИ. Эффективное воздействие исследуемого препарата на течение заболевания проявлялось положительным влиянием не только на лихорадку, но и на другие симптомы ОРИ со стороны носа/горла/грудной клетки. По данным врачебного осмотра с оценкой по шкале CCQ на 3-й день терапии выраженность симптомов ОРИ у пациентов группы Эргоферона снижалась более чем на 50%. Полученные объективные данные совпадали с субъективной оценкой пациентами в опроснике WURSS-21. Пациенты, получавшие противовирусную терапию, отмечали существенное улучшение самочувствия, уменьшение симптоматики ОРИ и восстановление повседневной активности в самом начале и разгаре заболевания (на 2-5 дни). Полученные результаты представляют особый интерес в связи с тем, что в данный период, как правило, отмечается максимальная выраженность заболевания при отсутствии адекватного лечения. Стоит отметить, что использование симптоматической терапии, включая антипиретики у пациентов двух групп, не различалось. У участников, прошедших полный курс терапии Эргофероном и завершивших участие в исследовании в соответствии со всеми процедурами протокола, ухудшения течения заболевания или появления осложнений, потребовавших назначения антибактериальной терапии, не наблюдалось.

Эффективность препарата объясняется его комплексным составом, оказывающим таргетное действие на молекулы-«мишени»: интерферон гамма, CD4+ рецептор и рецепторы к гистамину. Модулирующее влияние одного из компонентов препарата на интерферон гамма заключается в изменении конформации молекулы и повышения ее функциональной активности, что способствует улучшению лиганд-рецепторного взаимодействия интерферона гамма с рецептором, повышению экспрессии интерферона гамма/альфа/бета и сопряженных с ними интерлейкинов, восстановлению цитокинового статуса; нормализации концентрации и функциональной активности естественных антител к интерферону гамма; стимуляции интерферонозависимых биологических процессов . Другой компонент препарата, воздействуя на цитоплазматический домен CD4+ рецептора , вызывает активацию Т-лимфоцитов за счет повышения активности лимфоциткиназы и способствует распознаванию Т-хелперами антигенов вместе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC) II класса, что, в свою очередь, запускает клеточный и гуморальный иммунный ответ . Третий компонент препарата модифицирует гистамин-зависимую активацию периферических и центральных гистаминовых рецепторов, что ведет к снижению проницаемости капилляров, уменьшению отека слизистой оболочки дыхательных путей, подавлению гистаминолиберации из тучных клеток и базофилов .

Принимая во внимание эффективность препаратов с иммунотропным действием при лечения ОРВИ и гриппа , следует отметить, что положительное влияние Эргоферона на основные клинические проявления ОРИ — лихорадку, интоксикацию и респираторные симптомы — осуществляется благодаря сочетанию неспецифической противовирусной активности и противовоспалительного, антигистаминного эффектов.

Выводы

В ходе исследования установлено, что прием жидкой лекарственной формы Эргоферона помогает пациенту быстрее выздоравливать от ОРИ и облегчает течение заболевания, начиная с самых первых дней лечения. По результатам исследования можно сделать следующие выводы:

1. Терапевтическая эффективность Эргоферона в лечении ОРИ у взрослых проявляется значимым уменьшением длительности лихорадочного периода; время до полной нормализации температуры тела (≤ 37,0 °C) составляет в среднем около 3 суток.
2. На 3-й день лечения Эргофероном выраженность симптомов острой респираторной инфекции у пациентов снижается более чем на 50%.
3. Применение Эргоферона позволяет более эффективно купировать выраженность симптомов острой респираторной инфекции (итоги анализа по домену «Symptoms»), а также приводит к более быстрому восстановлению повседневной активности пациентов (результаты анализа по домену «Ability» опросника WURSS-21).
4. Безопасность препарата подтверждена отсутствием зарегистрированных нежелательных явлений, имеющих достоверную связь с исследуемой терапией, отсутствием отклонений от нормальных значений биохимических и общеклинических показателей крови и мочи.
5. Не выявлено случаев негативного взаимодействия препарата Эргоферон с лекарственными средствами различных классов, включая антипиретики, деконгестанты, противокашлевые средства, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальциевых каналов, диуретики, гемостатики, комбинированные гормональные контрацептивы, витаминно-минеральные комплексы, местные антисептики.
6. Значимая эффективность препарата Эргоферон в лечении острых респираторных инфекций, по сравнению с плацебо-терапией, отмечается при отсутствии различий в применении препаратов симптоматической терапии, включая антипиретики.
7. Пациенты хорошо переносят препарат в жидкой лекарственной форме и демонстрируют высокий уровень приверженности к терапии.

Таким образом, жидкая лекарственная форма Эргоферона является безопасным и эффективным средством в лечении острых респираторных инфекций у взрослых.

Литература

1. Ferkol T., Schraufnagel D. The global burden of respiratory disease // Ann. Am. Thorac. Soc. 2014, 11, 404-406. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201311-405PS.
2. World Health Organization. Influenza (Seasonal). Available online at: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal) (accessed January 25, 2019).
3. Behzadi M. A., Leyva-Grado V. H. Overview of Current Therapeutics and Novel Candidates Against Influenza, Respiratory Syncytial Virus, and Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Infections // Front Microbiol. 2019; 10: 1327. DOI: 10.3389/fmicb.2019.01327.
4. Никифоров В. В. и соавт. Грипп и острые респираторные вирусные инфекции: современная этиотропная и патогенетическая терапия. Алгоритмы оказания медицинской помощи больным. Методические рекомендации. М.: Спецкнига; 2019. 32 с.
5. Kotey E., Lukosaityte D., Quaye O., Ampofo W., Awandare G., Iqbal M. Current and novel approaches in influenza management // Vaccines (Basel). 2019; Jun 18; 7 (2). DOI: 10.3390/vaccines7020053.
6. Jin Y., Lei C., Hu D., Dimitrov D. S., Ying T. Human monoclonal antibodies as candidate therapeutics against emerging viruses // Front. Med. 2017, 11, 462-470. DOI: 10.1007/s11684-017-0596-6.
7. Nicholson E. G., Munoz F. M. A review of therapeutics in clinical development for respiratory syncytial virus and influenza in children // Clin Ther. 2018, Aug; 40 (8): 1268-1281. DOI: 10.1016/j.clinthera.2018.06.014. Epub 2018 Aug 2.
8. Shaw M. L. The Next Wave of Influenza Drugs // ACS Infect. Dis. 2017, 3, 691-694.
9. Ashraf U., Tengo L., Le Corre L. et al. Destabilization of the human RED-SMU1 splicing complex as a basis for host-directed antiinfluenza strategy // Proc Natl Acad Sci USA. 2019, May 28; 116 (22): 10968-10977. DOI: 10.1073/pnas.1901214116.
10. Global influenza strategy 2019-2030. Geneva: World Health Organization; 2019. Available at: https://apps.who.int/iris/handle/10665/311184 .
11. Dunning J., Blankley S., Hoang L. T. et. Al. Progression of whole blood transcriptional signatures from interferon-induced to neutrophil-associated patterns in patients with severe influenza // Nat Immunol. 2018, June; 19 (6): 625-635. DOI: 10.1038/s41590-018-0111-5.
12. Epstein O. The spatial homeostasis hypothesis // Symmetry. 2018. Vol. 10 (4). 103. DOI: 10.3390/sym10040103.
13. Инструкция по медицинскому применению препарата Эргоферон.
14. Rafalskiy V. V., Averyanov A. V., Bart B. Ya. et al. Efficacy and safety of Ergoferon compared to oseltamivir in the outpatient treatment of seasonal influenza virus infection in adult patients: a multicenter open-label randomized clinical study // Spravochnik poliklinicheskogo vracha. 2016; (6): 24-36.
15. Веревщиков В. К., Борзунов В. М., Шемякина Е. К. Оптимизация этиопатогенетической терапии гриппа и ОРВИ у взрослых при применении эргоферона // Антибиотики и химиотерапия. 2011; 56 (9-10): 23-26.
16. Селькова Е. П., Костинов М. П., Барт Б. Я., Аверьянов А. В., Петров Д. В. Лечение острых респираторных вирусных инфекций у взрослых: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования // Пульмонология. 2019; 29 (3): 302-310. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2019-29-3- 302-310 .
17. Геппе Н. А., Кондюрина Е. Г., Мельникова И. М. и др. Релиз-активный противовирусный препарат Эргоферон в лечении острых респираторных инфекций у детей. Эффективность жидкой лекарственной формы Эргоферона: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования // Педиатрия. 2019; 98 (1): 87-94.
18. Аверьянов А. В., Бабкин А. П., Барт Б. Я. и др. Эргоферон и осельтамивир в лечении гриппа — результаты многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования // Антибиотики и химиотерапия. 2012; 57 (7-8): 23-30.
19. Спасский А. А., Попова Е. Н., Плоскирева А. А. Применение препарата Эргоферон в лечении ОРВИ и гриппа у взрослых пациентов с различными сопутствующими заболеваниями // Терапия. 2018; 6 (24): 157-161.
20. Шестакова Н. В., Загоскина Н. В., Самойленко Е. В. и др. Эффективность и безопасность применения Эргоферона в комплексной терапии внебольничных пневмоний // Доктор.ру. 2012; 8 (76): 44-47.
21. Радциг Е. Ю., Ермилова Н. В., Малыгина Л. В. и др. Этиотропная терапия воспалительных заболеваний ЛОР-органов — осложнений острой респираторной инфекции // Вопросы современной педиатрии. 2014; 13 (6): 113-116.
22. Powell H., Smart J., Wood L. G. et al. Validity of the Common Cold Questionnaire (CCQ) in Asthma Exacerbations // PLOS ONE. 2008, 3 (3): e1802. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0001802 .
23. Chue A. L., Moore R. L. et al. Comparability of tympanic and oral mercury thermometers at high ambient temperatures // BMC Research Notes. 2012, 5: 356-361.
24. Gasim G. I., Musa I. R., Abdien M. T., Adam I. Accuracy of tympanic temperature measurement using an infrared tympanic membrane thermometer // BMC Research Notes 2013, 6: 194-198.
25. Barrett B., Brown R. L., Mundt M. P., Safdar N., Dye L., Maberry R., Alt J. The Wisconsin Upper Respiratory Symptom Survey is responsive, reliable, and valid // Journal of Clinical Epidemiology. 2005; 58 (6): 609-617.
26. Шерстобоев Е. Ю., Масная Н. В., Дугина Ю. Л. и др. Сверхмалые дозы антител к интерферону гамма влияют на Th1/Тh2 баланс. М.: 5-й конгресс «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», 2002. 281 с.
27. Эпштейн О. И., Бельский Ю. П., Шерстобоев Е. Ю., Агафонов В. И., Мартюшев А. В. Механизмы иммунотропных свойств потенцированных антител к человеческому интерферону-γ // Бюл. экспер. биол. 2001; 1: 34-36.
28. Эпштейн О. И., Дугина Ю. Л., Качанова М. В., Тарасов С. А., Хейфец И. А., Белопольская М. В. Противовирусная активность сверхмалых доз антител к гамма-интерферону // Вестник Международной Академии наук (Русская Секция). 2008; 2: 20-23.
29. Емельянова А. Г., Греченко В. В., Петрова Н. В., Шиловский И. П., Горбунов Е. А., Тарасов С. А., Хаитов М. Р., Морозов С. Г., Эпштейн О. И. Влияние релиз-активных антител к рецептору CD4 на уровень lck-киназы в культуре мононуклеарных клеток периферической крови человека // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2016; 162 (9): 304-307.
30. Жавберт Е. С., Дугина Ю. Л., Эпштейн О. И. Противовоспалительные и противоаллергические свойства антител к гистамину в релиз-активной форме: обзор экспериментальных и клинических исследований // Детские инфекции. 2014, 1: 40-43.
31. Kostinov M. P. http://orcid.org/0000-0002-1382-9403
32. Костинов М. П. Новый препарат для лечения гриппа и острых респираторных вирусных инфекций // Инфекционные болезни. 2011. 9 (4): 29-34.
33. Костинов М. П. Иммунокоррекция в педиатрии / Практическое руководство для врачей. М.: «Медицина для всех», 1997. 111 с.
34. Афиногенова В. П., Лукачев И. В., Костинов М. П. Иммунотерапия: механизм действия и клиническое применение иммунокорригирующих препаратов // Лечащий врач. 2010. 4:9.
35. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система, справочное издание). Выпуск XVI. Под ред. А. Г. Чучалина (главный редактор), В. В. Яснецова. М.: «Эхо», 2015. 1016 с.
36. Руководство по клинической иммунологии в респираторной медицине / Под ред. М. П. Костинова, А. Г. Чучалина. 1-е изд. М.: АТМО, 2016. 128 с.
37. Респираторная медицина. Руководство. / Под ред. А. Г. Чучалина, (2-е изд, переработ. и допол.). М.: Литтерра, 2017; Т. 2. 544 с.

М. П. Костинов* , 1 ,
Р. Ф. Хамитов**, доктор медицинских наук, профессор
А. П. Бабкин***, доктор медицинских наук, профессор
Е. С. Минина****, кандидат медицинских наук
Б. Я. Барт#, доктор медицинских наук, профессор
М. П. Михайлусова#, доктор медицинских наук, профессор
М. Е. Яновская##, кандидат медицинских наук
А. О. Шеренков###, кандидат медицинских наук
Д. В. Петров####, кандидат медицинских наук
Д. Н. Алпенидзе&, кандидат медицинских наук
Ю. С. Шаповалова&&, кандидат медицинских наук
М. В. Черногорова&&&, доктор медицинских наук, профессор
Е. Ф. Павлыш@, кандидат медицинских наук
Р. Т. Сардинов@@, кандидат медицинских наук

* ФГБНУ НИИВС им. И. И. Мечникова РАН, Москва
** ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России, Казань
*** БУЗ ВО ВГКП № 4, Воронеж
**** ФГБУ ПК № 3 УДП РФ, Москва
# ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва
## ГБУЗ ЯО ОКБ, Ярославль
### СПб ГБУЗ ВФД Красногвардейского района, Санкт-Петербург
#### ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России, Ярославль
& СПб ГБУЗ ГП № 117, Санкт-Петербург
&& НУЗ ДКБ на станции Челябинск ОАО РЖД, Челябинск
&&& БУЗ МО Подольская ГБ № 3, Подольск
@ СПб ГБУЗ ГП Невского района, Санкт-Петербург
@@ ФГБУЗ ПК № 1 РАН, Москва

DOI: 10.26295/OS.2019.29.30.015

Лечение острой респираторной инфекции у взрослых: результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования/ М. П. Костинов, Р. Ф. Хамитов, А. П. Бабкин, Е. С. Минина, Б. Я. Барт, М. П. Михайлусова, М. Е. Яновская, А. О. Шеренков, Д. В. Петров, Д. Н. Альпенидзе, Ю. С. Шаповалова, М. В. Черногорова, Е. Ф. Павлыш, Р. Т. Сардинов
Для цитирования: Лечащий врач № 10/2019; Номера страниц в выпуске: 72-79
Теги: грипп, вирусная инфекция, противовирусное лечение, иммунный ответ.

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование

Клини́ческое иссле́дование - научное исследование эффективности, безопасности и переносимости медицинской продукции (в том числе лекарственных средств) у людей. Стандарт по надлежащей клинической практике указывает полным синонимом этого термина термин клиническое испытание , который, однако, менее предпочтителен из-за этических соображений.

В здравоохранении клинические испытания проводятся для того, чтобы собрать данные по безопасности и эффективности для новых лекарственных препаратов или устройств. Подобные испытания производятся только после того, как собрана удовлетворяющая информация о качестве продукта, о его доклинической безопасности, а соответствующий орган здравоохранения/Этический Комитет той страны, где проводится это клиническое испытание, дал разрешение.

В зависимости от типа такого продукта и стадии его разработки, исследователи зачисляют здоровых добровольцев и/или больных в начале в небольшие пилотные, "пристрелочные" исследования, за которыми следуют более крупные исследования на больных, часто сравнивая этот новый продукт с уже назначенным лечением. По мере того как собираются положительные данные по безопасности и эффективности, количество больных типично увеличивается. По своему размеру клинические испытания могут вариировать от единственного центра в одной стране до многоцентровых испытаний, охватывающих центры во многих странах.

Необходимость клинических исследований

Каждый новый медицинский продукт (лекарственное средство, аппарат) должны пройти клинические испытания. Особое внимание клиническим испытаниям стали уделять в конце XX века, в связи с разработкой концепции доказательной медицины .

Уполномоченные органы контроля

В большинстве стран мира министерства здравоохранения имеют специальные отделы, отвечающие за проверку результатов клинических исследований, проводимых по новым препаратам, и выдачу разрешений на поступления медицинского продукта (препарата, аппарата) в сеть аптек.

В США

Например, в Соединённых Штатах, таким отделом является Food and Drug Administration (

В России

В России функции надзора за клиническими исследованиями, проводимыми на территории России, осуществляет Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор РФ).

С начала эры клинических исследований (КИ) в начале 1990-х число исследований, проводимых на территории России, неуклонно растет из года в год. Это особенно заметно на примере международных многоцентровых клинических исследований (ММКИ), число которых за последние десять лет выросло почти в пять раз, - с 75 в 1997 году до 369 в 2007 году. Доля ММКИ в общем объеме КИ в России также растет, - если десять лет назад они составляли всего 36%, то в 2007 году их доля выросла до 66% от общего количества КИ. Это является важным положительным индикатором «здоровья» рынка, отражающим высокую степень доверия иностранных спонсоров к России как к развивающемуся рынку КИ.

Данные, полученные из российских исследовательских центров, безусловно принимаются иностранными регуляторными органами при регистрации новых препаратов. Это относится и к американскому Управлению по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (Food and Drug Administration, FDA), и к европейскому Агентству по оценке лекарственных препаратов (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA). Так, например, шесть из 19 новых молекулярных субстанций, одобренных FDA в 2007 году, проходили КИ с участием российских исследовательских центров.

Другим важным фактором увеличения числа ММКИ в России является рост ее коммерческой привлекательности для иностранных спонсоров. Темпы роста розничного коммерческого рынка России в три-четыре раза превышают темпы роста фармрынков стран Европы или США. В 2007 году в России рост составил 16,5%, а абсолютный объем продаж всей лекарственной продукции достиг 7,8 миллиардов долларов США. Эта тенденция сохранится в будущем благодаря платежеспособному спросу населения, который, по прогнозам специалистов Министерства экономики и развития торговли, будет стабильно расти в течение ближайших восьми лет. Это дает основания предполагать, что если совместными усилиями участников рынка Россия сможет приблизиться к общеевропейским срокам получения разрешений на проведение КИ, то с ее хорошим набором пациентов и дальнейшей стабилизацией политического и регуляторного климата, она вскоре станет одним из ведущих мировых рынков клинических исследований.

В 2007 году Росздравнадзором РФ было выдано 563 разрешения на все виды клинических исследований, что на 11% больше, чем в 2006 году. Рост показателей, в основном, следует отнести на счет увеличения количества международных многоцентровых клинических исследований (ММКИ) (на 14%) и проводимых локально клинических исследований (рост на 18% за год). По прогнозам компании Synergy Research Group , ведущей ежеквартальный мониторинг рынка клинических исследований в России (Оранжевая книга), в 2008 году количество новых исследований будет колебаться на уровне 650, а к 2012 году оно достигнет тысячи новых КИ в год.

Практика контроля в других странах

В других странах существуют подобные учреждения.

Международные требования

Основой проведения клинических исследований (испытаний) является документ международной организации «Международной конференции по гармонизации» (МКГ). Этот документ называется «Guideline for Good Clinical Practice» («Описание стандарта GCP »; Good Clinical Practice переводится как «Надлежащая клиническая практика»).

Обычно, кроме врачей, в области клинических исследований работают и другие специалисты по клиническим исследованиям .

Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской декларации , стандартом GCP и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования. Это согласие заверяется подписью пациента (испытуемого, волонтёра).

Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования. Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО/НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.

Виды клинических исследований

Пилотное исследование предназначено для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов исследования (определение возможности проведения исследования у большего числа испытуемых, размера выборки в будущем исследовании, необходимой мощности исследования и т. д.).

Рандомизированное клиническое исследование, в котором пациенты распределяются по группам лечения случайным образом (процедура рандомизации) и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо). В нерандомизированном исследовании процедура рандомизации не проводится.

Контролируемое (иногда используется синоним «сравнительное») клиническое исследование, в котором исследуемое лекарственное средство, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и безопасность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плацебо (плацебо -контролируемое испытание), стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. В неконтролируемом (несравнительном) исследовании группа контроля / сравнения (группа испытуемых, принимающих препарат сравнения) не используется. В более широком смысле под контролируемым исследованием имеется в виду всякое исследование, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок (то есть оно проводится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется и т. д.).

При проведении параллельных исследований испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения / плацебо. В перекрестных исследованиях каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, как правило, в случайной последовательности.

Исследование может быть открытым , когда все участники исследования знают, какой препарат получает пациент, и слепым (замаскированным), когда одна (простое слепое исследование) или несколько сторон, принимающих участие в исследовании (двойное слепое, тройное слепое или полное слепое исследование) держатся в неведении относительно распределения пациентов по группам лечения.

Проспективное исследование проводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном (историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, то есть исходы наступают до того, как начато исследование.

В зависимости от количества исследовательских центров, в которых проводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровыми и многоцентровыми . Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным.

В параллельном исследовании сравниваются две или более группы испытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. (Такой дизайн называют дизайном независимых групп).

Когортное исследование - это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследовании когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем. В ретроспективном (или историческом) когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время. Когортные исследования (cohort trials) не используются для тестирования лекарств, скорее для определения риска факторов воздеиствия, которые не возможно или не этично контролировать (курение, лишний вес и т.д).

В исследовании случай-контроль (синоним: исследование сходных случаев ) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск-факторов. В исследовании серии случаев наблюдают несколько индивидуумов, обычно получающих одинаковое лечение, без использования контрольной группы. В описании случая (синонимы: случай из практики, история заболевания, описание единичного случая) ведется исследование лечения и исхода у одного человека.

Двойно́е слепо́е рандомизи́рованное плаце́бо-контроли́руемое испыта́ние - способ испытания медицинского препарата (или лечебной методики), при котором учитывается и исключается из результатов влияние на пациента как неизвестных факторов, так и факторов психологического влияния . Целью испытания является проверка действия только препарата (или методики) и больше ничего.

При испытании медицинского препарата или методики, экспериментаторы обычно не располагают достаточным временем и возможностями, чтобы достоверно установить, производит ли испытываемая методика достаточный эффект, поэтому используются статистические методы в ограниченном клиническом испытании . Многие болезни очень трудны в излечении и врачам приходится бороться за каждый шаг к выздоровлению. Поэтому, при испытании производится наблюдение за множеством симптомов болезни и за тем, как они изменяются при воздействии.

Злую шутку может сыграть тот факт, что многие симптомы не жёстко связаны с болезнью. Они не однозначны для разных людей и подвержены влиянию со стороны психики даже отдельного человека: под воздействием добрых слов врача и/или уверенности врача, степени оптимизма пациента, симптомы и самочувствие могут улучшиться, нередко повышаются объективные показатели иммунитета. Возможен также вариант, когда реального улучшения не будет, но субъективное качество жизни повысится. На симптомы могут оказать влияние неучтённые факторы, такие, как раса пациента, его возраст , пол и др., что также будет говорить не о действии исследуемого препарата, а о чём-то другом.

Для отсечения этих и других смазывающих влияние лечебной методики эффектов, используются следующие приёмы:

• исследование делается плацебо-контролируемым . То есть пациенты делятся на две группы, одна - основная - получает исследуемое лекарство, а другой, контрольной группе даётся плацебо - пустышка.

• исследование делается слепым (англ. single blind ). То есть пациенты не догадываются, что некоторые из них получают не исследуемое новое лекарство, а плацебо . В результате больные из группы плацебо также думают, что проходят лечение, хотя на самом деле получают пустышку. Поэтому положительная динамика от эффекта плацебо имеет место в обеих группах и выпадает при сравнении.

В двойном слепом (double blind ) исследовании не только пациенты, но и врачи и медсёстры, дающие пациентам лекарство, и даже руководство клиники, сами не знают, что они им дают - действительно ли исследуемое лекарство или плацебо. Этим исключается положительное воздействие от уверенности со стороны врачей, руководства клиники и медперсонала.

Этические проблемы и клинические исследования

Разработка лекарственных препаратов и их клинические испытания - очень дорогие процедуры. Некоторые фирмы, стремясь снизить стоимость проведения испытаний, проводят их вначале в странах, где требования и стоимость испытаний существенно ниже, чем в стране фирмы - разработчика.

Так, многие вакцины первоначально испытывались в Индии, Китае и других странах третьего мира. В качестве второго-третьего этапа клинических испытаний использовались и благотворительные поставки вакцин в страны Африки и Юго-Восточной Азии.

), мы рассмотрим такие важные для организации и проведения клинических исследований процедуры, как рандомизация и раскрытие кода.

Термин «рандомизация » произошел от англ. слова random (сделанный или выбранный наугад, беспорядочный) и в контексте клинических исследований обозначает случайный характер процесса распределения испытуемых в основную(-ые) и контрольную(-ые) группы . Применение процедуры рандомизации обеспечивает более надежную статистическую основу количественной оценки различий между исследуемым(-и) препаратом(-ами) и контролем, способствует более равномерному распределению прогностических факторов (известных и неизвестных). В комбинации с процедурой ослепления рандомизация позволяет свести к минимуму систематическую ошибку (неслучайное, однонаправленное отклонение результатов исследования от истинных значений), связанную с распределением испытуемых по группам лечения (так как обеспечивает невозможность предвзятого распределения) . Поэтому рандомизированные исследования считаются более доказательными и информативными, чем те, в которых отсутствует процедура рандомизации, а золотым стандартом доказательности (класс I) являются рандомизированные двойные слепые контролируемые исследования. Процедура рандомизации в каждом конкретном клиническом исследовании заранее закрепляется протоколом, должна неукоснительно выполняться, а все отклонения от нее должны быть включены в отчет об исследовании (как факторы, влияющие на окончательный вывод) .

Основные обязанности ответственного исследователя и уполномоченных соисследователей, связанные с рандомизацией, указаны в соответствующем пункте ICH GCP :

4.7. Исследователь должен придерживаться методики рандомизации в ходе исследования, если таковая предусмотрена, и обеспечивать, чтобы раскрытие кода происходило только в соответствии с протоколом. Если исследование проводится слепым методом, исследователь должен немедленно зарегистрировать и объяснить спонсору какое-либо преждевременное раскрытие кода исследуемого(-ых) препарата(-ов) (например, случайное раскрытие кода или раскрытие кода в связи с серьезным побочным явлением).

Основной целью введения этих требований (как и самой рандомизации) является борьба с системной ошибкой на уровне исследователя. Очевидно, что процедура рандомизации, описанная в протоколе, должна неукоснительно выполняться, как и все другие процедуры. Поскольку при нарушении процедуры рандомизации на одной клинической базе под сомнение могут быть поставлены результаты всего исследования, сложно переоценить важность следования прописанным инструкциям для каждого конкретного исследователя. Как известно, любые действия в ходе клинического исследования необходимо тщательно документировать. Преждевременное раскрытие рандомизационного кода при слепом исследовании (то есть получение информации о том, какое именно лечение получает конкретный испытуемый) является событием, влияющим на сбор и оценку данных, поэтому исследователь обязан немедленно известить спонсора (или его представителей), предоставить ему исчерпывающие объяснения, а затем следовать полученным инструкциям. Если раскрытие кода произошло в связи с невыполнением оговоренных процедур одним из соисследователей, ответственный исследователь должен провести дополнительное обучение персонала (и задокументировать этот факт в файле исследования) для предотвращения повторения подобной ситуации.

Вопрос-ответ
Какие существуют типы рандомизации? В чем их преимущества и недостатки?

Выделяют фиксированную рандомизацию (простую, блоковую и стратифицированную), динамическое распределение (метод «несимметричной монеты» и адаптивную рандомизацию). При фиксированной рандомизации пациент распределяется в ту или иную группу на основании случайных чисел, полученных из специальных таблиц или сгенерированных с помощью компьютерной программы. Простая рандомизация предполагает равновероятное распределение испытуемых в группы. Так, в случае, если имеются две группы - основная и контрольная, то есть вероятность попадания в группу лечения равна вероятности попадания в группу контроля и равна 50%. В таком случае возможно возникновение на определенном этапе исследования существенной разницы в численности групп, дисбаланса групп по возрасту, полу, тяжести заболевания и другим признакам. Метод блоковой рандомизации помогает достичь большей сбалансированности между группами по численности испытуемых в каждый момент проведения исследования - рандомизационная последовательность в этом случае формируется из блоков заданной длины, внутри которых и проводится случайное распределение .

Пример готовой рандомизационной последовательности при блоковой рандомизации 16 испытуемых (размер блока фиксирован) приведен на рисунке. «А» означает распределение в группу А, «Б» - в группу Б, длина блока 4, вероятность распределения в ту или иную группу в соответствии с протоколом равна 50%. В этом примере первый рандомизированный пациент будет распределен в группу А, второй и третий в группу Б и так далее до 16 пациента, который попадает в группу А. Исследователь не имеет доступа к рандомизационной последовательности и не знает, в какую группу попадет каждый следующий испытуемый.

Однако при блоковой рандомизации исследователь может спрогнозировать, в какую группу будет распределен следующий испытуемый (если известен размер блока, предыдущие распределения внутри блока, а одна из двух групп внутри блока полностью укомплектована) - например, очевидно, что пациенты 7 и 8 из рисунка будут распределены в группу А, если известно, что длина блока 4, а пациенты 5 и 6 были распределены в группу Б. С целью недопущения такой возможности можно использовать случайное определение размера блоков (с использованием генератора случайных чисел) или не раскрывать информацию о величине блока, если она фиксирована.

ВАЖНО!

Хотя в протоколе клинического исследования описывается принцип рандомизации, вероятность попадания в ту или иную группу, используемый технический метод осуществления процедуры, протокол не должен содержать специфических деталей, позволяющих исследователю спрогнозировать результат рандомизации для определенного испытуемого (например, длину блоков при блоковой рандомизации). Это требование содержится в документе ICH E9 .

При стратифицированной (послойной) рандомизации учитывается какой-либо один или несколько (обычно не больше двух) важных признаков, которые могут существенно повлиять на результаты лечения, а, следовательно, должны быть равномерно распределены между группами. Такими признаками могут быть пол, возраст, основной диагноз, основной препарат базовой (неисследуемой) терапии, тяжесть состояния при поступлении и т.д. Это делается для того, чтобы формируемые таким образом отдельные выборки (группы лечения) были репрезентативными по отношению к генеральной совокупности (всех испытуемых, включенных в клиническое исследование) по основным прогностическим факторам, другими словами, чтобы каждая группа лечения была максимально похожа по составу на общую популяцию испытуемых данного исследования .

Метод «несимметричной монеты» позволят достичь большего равновесия между группами по какому-либо одному показателю путем динамического изменения вероятности включения испытуемых в ту или иную группу в зависимости от текущего баланса групп по заданному показателю. Так, для достижения текущего баланса групп по количеству испытуемых применяется следующий алгоритм: при включении испытуемого в исследование вероятность отнесения его к группе с меньшим количеством участников будет больше 50% (как правило, используется вероятность 66,6%), а если численность групп на определенном этапе равна, то вероятность распределения в одну их двух групп для следующего испытуемого составляет 50%.

Методы адаптивной рандомизации применяют при адаптивном дизайне клинических исследований, в которых распределение испытуемых в группы проводится таким образом, чтобы к концу исследования наибольшее количество испытуемых получило наиболее эффективный (или наиболее безопасный) препарат или дозу исследуемого препарата .

В таких случаях вероятность распределения пациентов в ту или иную группу лечения динамически изменяется на основании результатов промежуточных анализов данных. Существует много методов отклик-адаптивной рандомизации - например метод «игра на победителя» (Randomized-Play-the-Winner), пользосмещенная модель (Utility-Offset Model), модель максимальной полезности (Maximum Utility Model).

Преимуществом метода «игра на победителя» является то, что большему количеству пациентов будет назначено более эффективное лечение. К числу недостатков этого метода относится сложность расчета размера выборки; необходимость того, чтобы исходы для каждого предыдущего испытуемого были определены до момента включения следующего испытуемого в исследование; периодическое или постоянное раскрытие данных при слепых клинических испытаниях. Для борьбы с этими недостатками применяют автоматизацию процесса отнесения пациентов в группы путем разработки программного обеспечения и поэтапное проведение исследования.

При использовании в качестве метода адаптивной рандомизации пользосмещенной модели вероятность распределения пациента в ту или иную группу вычисляется на основании частоты положительного отклика на каждый из вариантов лечения и доли испытуемых, уже распределенных в эту группу.

В случае осуществления адаптивной рандомизации с помощью модели максимальной полезности следующий пациент всегда распределяется в ту группу, в которой наблюдается (или на основании модели предполагается) более высокая эффективность лечения.

Однако существуют определенные трудности и особенности применения методов адаптивной рандомизации. При слепом дизайне необходимо, например, обеспечить периодическое или постоянное раскрытие данных (часто для этого привлекается отдельная группа «неослепленных» статистиков); скорость анализа данных зависит от скорости их поступления, поэтому рандомизация следующего пациента может происходить до учета реакции предыдущего испытуемого и т.д.

Вопрос-ответ
Каковы основные практические способы осуществления рандомизации в клинических исследованиях?

Рандомизация может осуществляться непосредственно на клинической базе или централизованно. В первом случае часто используют метод конвертов. При этом спонсор (отдел статистики или подрядчик, отвечающий за процедуру рандомизации) обеспечивает исследователя серией пронумерованных и запечатанных конвертов, в каждом из которых указан один из сравниваемых видов лечения. При включении пациента в исследование врач-исследователь по предусмотренной протоколом процедуре присваивает пациенту один из таких конвертов и, не раскрывая его (при двойном слепом дизайне), выдает исследуемый препарат, соответствующий номеру конверта. В случае острой необходимости (например угрожающее жизни серьезное побочное явление) исследователь имеет возможность распечатать соответствующий конверт и узнать, какой именно препарат получал испытуемый.

ВАЖНО!

При случайном или преднамеренном раскрытии рандомизационного кода исследователь обязан незамедлительно сообщить об этом спонсору, письменно изложить суть и причину такого решения/происшествия .

В качестве преимущества метода конвертов следует отметить относительную автономность исследователя при рандомизации пациента, которая исключает зависимость от технического состояния линий связи. Однако эта же автономность является и недостатком - количество потенциальных рандомизированных испытуемых ограничено количеством доступных конвертов, исследователь должен обеспечить надежное хранение конвертов для исключения доступа к ним посторонних лиц, спонсор должен регулярно контролировать режим хранения и состояние конвертов.

В последнее время получила широкое распространение централизованная рандомизация каким-либо методом. В этом случае для распределения испытуемого в какую-либо группу лечения врач-исследователь сообщает (по телефону, факсу или с помощью интернета) идентифицирующую и значимую информацию о нем (обычно инициалы и возраст/год рождения относятся к идентифицирующей информации; значимая информация зависит от применяемой стратификации - например, основной диагноз или тяжесть состояния по соответствующей шкале) в отдел, отвечающий за процедуру рандомизации. В ответ исследователь получает сообщение о группе лечения или номере упаковки препарата (при двойном ослеплении исследования) для данного больного, во избежание ошибок устная информация дублируется сообщением по факсу или электронным письмом. При необходимости раскрытия кода исследователь обращается с запросом в отдел, проводящий рандомизацию, в соответствии с полученными до начала исследования инструкциями. Часто для осуществления централизованной рандомизации используются полностью автоматизированные системы телефонной связи - интерактивные системы голосового ответа (Interactive Voise Response System - IVRS) или связи по сети Интернет - интерактивные системы веб-ответа (Interactive Web Response System - IWRS). В качестве преимущества централизованных методов рандомизации следует указать более высокую защиту от несанкционированного доступа, быстрое поступление информации о новых пациентах в базу данных исследования, условную неограниченность числа потенциальных рандомизированных в исследовательском центре, более упорядоченную процедуру раскрытия кода. Недостатком можно назвать зависимость от технического состояния средств связи и оборудования.

ВАЖНО!

Обычно при использовании систем IVRS и IWRS каждому уполномоченному члену исследовательской команды присваивается свой уникальный код доступа в систему. Этот код необходимо держать в секрете и не делиться им со своими коллегами. Если ваш коллега по команде исследователей забыл свой конверт дома и просит помочь, вы можете провести процедуру рандомизации сами, но ни в коем случае не сообщайте ему свой код доступа. Это важно для правильного ведения документации и при необходимости воспроизведения процедур впоследствии (audit trail).

Вопрос-ответ
Какие бывают виды ослепления рандомизированных исследований?

Открытое рандомизированное исследование - и пациент, и врач сразу после проведения рандомизации узнают о том, какой вид лечения будет применен. Этот вид исследований обычно используют в тех случаях, когда очень сложно или этически нецелесообразно создать полную имитацию исследуемого вмешательства (например сравнение консервативного лечения отека мозга с хирургической декомпрессией).

Простое слепое рандомизированное исследование - пациенту не сообщают о виде применяемого лечения, и этот момент оговаривается с пациентом заранее при получении у него информированного согласия на исследование. Врач узнает, какой вариант лечения получит больной, после процедуры рандомизации.

Двойное слепое рандомизированное исследование - ни врач, ни пациент не знают, какое из вмешательств будет использовано. В случаях, когда исследуемый препарат необходимо готовить к введению ex tempore на клинической базе (например, разводить некоторым количеством физиологического раствора), хотя бы один человек из команды исследователей (непосредственно занимающийся приготовлением раствора) будет точно знать, что именно получает пациент. Как правило, в таких случаях на клиническую базу делегируются два независимых монитора клинических исследований, один из которых проверяет документацию только «ослепленых» исследователей, а второй - только «неослепленных». Чрезвычайно важно понимать, что сохранение в тайне распределения больных по группам лечения принципиально для непредвзятой оценки и самим пациентом, и наблюдающим за ним «ослепленным» исследователем результатов лечения, поэтому «неослепленный» персонал ни при каких обстоятельствах не должен делиться имеющейся у него информацией со своими коллегами.

Тройное слепое рандомизированное исследование - о типе вмешательства в каждой из сравниваемых групп не знают ни пациент, ни врач, ни статистик, обрабатывающий результаты исследования . В ключевых исследованиях часто создается независимый комитет по оценке данных, который проводит промежуточные анализы эффективности и безопасности до полного укомплектования и закрытия базы данных. Конечно же, членам комитета важно получить уже расшифрованные данные, то есть знать, какое лечение получал каждый из пациентов. В случае тройного слепого исследования для подготовки отчетов комитету используется отдельный независимый «неослепленный» статистик или группа статистиков. n

Александр Александрук, Павел Бабич

Список литературы

1. Наказ Міністерства охорони здоров’я від 22.07.2005 р. № 373 «Про затвердження документів з питань стандартизації, реєстрації та проведення клінічних випробувань лікарських засобів». 2. ICH Harmonized Tripartite Guideline. Statistical Principles for Clinical Trials (E9), 5 Feb 1998. 3. Мальцев В.И., Алябьева В.М., Ефимцева Т.К., Ковтун Л.И. Основные документы клинических исследований // Український медичний часопис. - 2001. - № 6(26) - XI/XII - С. 17-33. 5. Настанова 42-7.0:2005, затверджена наказом Міністерства охорони здоров’я України від 22.07.2005 р. № 373. 6. William F. Rosenberger, John M. Lachin. Randomization in clinical trial: Theory and Practice. - WILEY-Interscience, 2002. - 278 p. 7. Brian S. Everitt, Andrew Pickles. Statistical Aspects Of The Design And Analysis Of Clinical Trials / Revised Edition. - Imperial College Press, 2004. - 336 p. 8. Руководства по клиническим исследованиям. Лекарственные средства. Надлежащая Клиническая Практика. Руководство 42-7.0:2005 // Клинические испытания лекарственных средств. - Киев, 2006. - 317 с. 9. Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств / Под ред. Ю.Б. Белоусова. - М.: ООО «Изд-во Общества клинических исследователей». - 2000. - 579 с. 10. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. - М.: Медиа Сфера, 2001. - 392 с. 11. Ступаков И.Н., Самородская И.В. Рандомизированные исследования - проблемы и перспективы // Бюлл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2001. - Том 2, № 5. - С. 12–15. 12. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / Пер. с англ. - М.: Изд-во Медиа Сфера, 1998. - 352 с. 13. Бабич П.Н., Чубенко А.В., Лапач С.Н.. Принципы применения статистических методов при проведении клинических испытаний лекарственных средств // Здоров’я України. - 2004. - № 102. 14. Shein-Chung Chow. Adaptive Design Theory and Implementation Using SAS and R. - Chapman & Hall/CRC, 2008. - 441 p. 15. Chang M. Adaptive Design for Clinical Trials (asmda2005.enst-bretagne.fr ). 16. Бокерия Л.A., Ступаков И.Н., Самородская И.В. Что и как мы оцениваем в клинических исследованиях // Вместе против рака. Врачам всех специальностей. - 2006. - № 2 - С. 16–26.

КАКИЕ ВИДЫ РАНДОМИЗИРОВАННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ СУЩЕСТВУЮТ? ПРЕИМУЩЕСТВА И НЕДОСТАТКИ РАНДОМИЗИРОВАННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛДЕОВАНИЙ

Рандомизированные исследования могут быть открытыми и “слепыми” (маскированными). Открытым рандомизированное испытание считается в том случае, если и пациент, и врач сразу после проведения рандомизации узнают о том, какой вид лечения будет применен у данного больного. На практических занятиях студенты легко и быстро запоминают дизайн «слепого» исследования. При слепом исследовании больному не сообщается о виде применяемого лечения, и этот момент обговаривается с пациентом заранее при получении информированного согласия на исследование. Врач узнает, какой вариант лечения получит больной, после процедуры рандомизации. При выполнении двойного слепого исследования ни врач, ни пациент не знают, какое из вмешательств применяется у конкретного пациента. В тройном слепом исследовании о типе вмешательства не знают больной, врач и исследователь (статистик), обрабатывающий результаты исследования. В настоящее время в мировой практике “золотым стандартом” считаются рандомизированные контролируемые (проспективные) испытания с двойным или тройным “слепым” контролем.

Исследования могут быть одноцентровыми или многоцентровыми. При проведении многоцентровых РКИ в испытания участвует несколько учреждений, что обеспечивает формирование однородной по всем прогностическим признакам большой выборки за короткий срок.

Преимущества и недостатки рандомизированных контролируемых исследований

Преимущества:

• · Результаты исследований не зависят от мнения исследователей, систематическая ошибка не оказывает большого влияния. обеспечивает отсутствие различий между группами.
• · Наиболее убедительный способ проведения
• · Контролируют известные и неизвестные искажающие факторы
• · Возможность проведения в последующем мета-анализа

Недостатки:

• · Высокая стоимость.
• · Методика выполнения сложна, сложность отбора пациентов (обычно в исследования, какими бы крупными они не были, можно включить только 4-8% больных из всей популяции с данным заболеванием), что приводит к снижению обобщаемости результатов на популяцию, т.е. доказанные в исследовании результаты можно распространять только на больных, идентичных включенным в рандомизированные исследования.
• · Этические проблемы.