В зависимости от целей, путей и обстоятельств использования лекарственных препаратов могут быть выделены различные виды действия в соответствии с различными критериями.
1. В зависимости от локализации действия препарата выделяют:
а) местное действие - проявляется на месте нанесения препарата. Часто используется для лечения заболеваний кожи, ротоносоглотки, глаз. Местное действие может иметь разный характер - противомикробное при локальной инфекции, местноанестезирующее, противовоспалительное, вяжущее и др. Важно запомнить, что основной лечебной характеристикой лекарства, назначаемого местно, является концентрация действующего вещества в нем. При использовании местного действия лекарств важно минимализировать его всасывание в кровь. Для этой цели, например, в растворы местных анестетиков добавляют адреналина гидрохлорид, который, суживая сосуды и, тем самым, уменьшая всасывание в кровь, снижает отрицательное действие анестетика на организм и повышает длительность его действия.
б) резорбтивное действие - проявляется после всасывания лекарства в кровь и более или менее равномерного распределения в организме. Основной лечебной характеристикой лекарства, действующего резорбтивно, является доза.
Доза - это количество лекарственного вещества, вводимого в организм для проявления резорбтивного действия. Дозы могут быть разовыми, суточными, курсовыми, терапевтическими, токсическими и др. Напомним, что, выписывая рецепт,
мы всегда ориентируемся на средние терапевтические дозы препарата, которые всегда можно найти в справочниках.
2. Когда лекарство попадает в организм, с ним контактируют большое количество клеток и тканей, которые могут по-разному реагировать на это лекарство. В зависимости от сродства определенным тканям и по степени избирательности выделяют следующие виды действия:
а) избирательное действие - лекарственное вещество действует избирательно только на один орган или систему, совсем не затрагивая другие ткани. Это идеальный случай действия лекарств, который на практике встречается очень редко.
б) преимущественное действие - действует на несколько органов или систем, но имеется определенное предпочтение одному из органов или тканей. Это наиболее часто встречающийся вариант действия лекарств. Слабая избирательность лекарств лежит в основе их побочных эффектов.
в) общеклеточное действие - лекарственное вещество действует в равной степени на все органы и системы, на любую живую клетку. Препараты подобного действия назначаются, как правило, местно. Примером такого действия является
прижигающий эффект солей тяжелых металлов, кислот.
3. Под действием лекарственного препарата функция органа или ткани может изменяться по-разному, поэтому по характеру изменения функции можно выделить следующие виды действия:
а) тонизирующее - действие лекарственного вещества начинается на фоне сниженной функции, а под действием препарата она повышается, приходя к нормальному уровню. Примером такого действия является стимулирующий эффект холиномиметиков при атонии кишечника, которая довольно часто возникает в послеоперационном периоде при операциях на органах брюшной полости.
б) возбуждающее - действие лекарственного вещества начинается на фоне нормальной функции и приводит к усилению функции этого органа или системы.
Примером служит действие солевых слабительных веществ, используемых часто для очищения кишечника перед операцией на органах брюшной полости.
в) седативное (успокаивающее) действие - лекарственный препарат снижает чрезмерно повышенную функцию и приводит к ее нормализации. Часто используется в неврологической и психиатрической практике, есть особая группа препаратов, которая называется "седативные средства".
г) угнетающее действие
- лекарство начинает действовать на фоне нормальной функции и приводит к снижению ее активности. Например, снотворные средства ослабляют функциональную активность ЦНС и позволяют пациенту
быстрее заснуть.
д) паралитическое действие
- лекарство приводит к глубокому угнетению функции органа вплоть до полного прекращения. Примером является действие средств для наркоза, которые приводят к временному параличу многих отделов ЦНС, кроме нескольких жизненно важных центров.
4. В зависимости от способа возникновения фармакологического эффекта лекарственного препарата выделяют:
а) прямое действие - результат непосредственного влияния лекарства на тот, орган, функцию которого он изменяет. Примером является действие сердечных гликозидов, которые, фиксируясь в клетках миокарда, оказывают влияние на обменные процессы в сердце, что приводит к терапевтическому эффекту при сердечной недостаточности.
б) косвенное действие - лекарственное вещество оказывает влияние на определенный орган, в результате чего опосредованно, косвенно изменяется и функция другого органа. Например, сердечные гликозиды, оказывая прямое действие на сердце, косвенно облегчают дыхательную функцию за счет снятия застойных явлений, увеличивают диурез за счет интенсификации почечного кровообращения, в результате чего исчезают одышка, отеки, цианоз.
в) рефлекторное действие - лекарственный препарат, действуя на определенные рецепторы, запускает рефлекс, изменяющий функцию органа или системы. Примером является действие нашатырного спирта, который при обморочных состояниях, раздражая обонятельные рецепторы, рефлекторно приводит к стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров в ЦНС и восстановлению сознания. Горчичники ускоряют разрешение воспалительного процесса в легких за счет того, что эфирные горчичные масла, раздражая рецепторы кожи, запускают систему рефлекторных реакций, приводящих к усилению кровообращения в легких.
5. В зависимости от звена патологического процесса, на который действует лекарство, выделяют следующие виды действия, которые еще называют видами лекарственной терапии:
а) этиотропная терапия - лекарственное вещество действует непосредственно на причину, вызвавшую заболевание. Типичный пример - действие антимикробных средств при инфекционных заболеваниях. Это, казалось бы, идеальный случай, однако это не совсем так. Довольно часто непосредственная причина заболевания, оказав свое действие, утратила актуальность, поскольку запустились процессы, течение которых уже не контролируется причиной заболевания. Например, после острого нарушения коронарного кровообращения, необходимо не столько ликвидировать его причину (тромб или атеросклеротическая бляшка), сколько нормализовать обменные процессы в миокарде и восстановить насосную функцию сердца. Поэтому в практической медицине чаще используется
б) патогенетическая терапия - лекарственное вещество влияет на патогенез заболевания. Это действие может быть достаточно глубоким, приводящим к излечению больного. Примером является действие сердечных гликозидов, которые не влияют на причину, вызвавшую сердечную недостаточность (кардиодистрофия), но нормализуют обменные процессы в сердце таким образом, что симптомы сердечной недостаточности постепенно исчезают. Вариантом патогенетической терапии является заместительная терапия, например, при сахарном диабете назначается инсулин, который восполняет недостаток собственного гормона.
в) симптоматическая терапия - лекарственное вещество влияет на определенные симптомы заболевания, часто не оказывая решающего влияния на течение заболевания. Примером является противокашлевое и жаропонижающее действие, снятие головной или зубной боли. Однако симптоматическая терапия может стать и патогенетической. Например, снятие сильной боли при обширных травмах или ожогах предупреждает развитие болевого шока, снятие чрезвычайно высокого артериального давления предупреждает возможность возникновения инфаркта миокарда или инсульта.
6. С клинической точки зрения выделяют:
а) желательное действие - главный лечебный эффект, на который рассчитывает врач, назначая определенное лекарственное средство. К сожалению, одновременно с ним, как правило, возникает
б) побочное действие
- это действие лекарства, которое проявляется одновременно с желательным действием при назначении его в терапевтических дозах.
Является следствием слабой избирательности действия лекарств. Например, противоопухолевые средства создаются так, чтобы они активнее всего влияли на интенсивно размножающиеся клетки. При этом, действуя на опухолевый рост, они также влияют на интенсивно размножающиеся половые клетки и клетки крови, в результате чего угнетается кроветворение и созревание половых клеток.
7. По глубине воздействия лекарства на органы и ткани выделяют:
а) обратимое действие - функция органа под действием лекарства меняется временно, восстанавливаясь при отмене препарата. Большинство лекарств действуют именно так.
б) необратимое действие - более прочное взаимодействие лекарства и биологического субстрата. Примером может быть угнетающее действие фосфорорганических соединений на активность холинэстеразы, связанное с образованием очень прочного комплекса. В результате этого активность фермента восстанавливается лишь за счет синтеза новых молекул холинэстеразы в печени.
Врач любой специальности, в том числе спортивной медицины, должен четко понимать значения общих терминов, которыми обозначаются лекарства, и изменения в организме, которые осуществляются при их введении.
Лекарственное средство (фармакологическое) - соединение природного или синтетического происхождения, обладающее лечебными свойствами и разрешенное к применению с целью лечения, предупреждения и диагностики заболевания у человека или животного, в установленном порядке уполномоченным на то органом страны (в Украине - Государственный фармакологический центр при Минздраве Украины).
Лекарственное вещество - индивидуальное химическое соединение или биологическое вещество, обладающее лечебными или профилактическими свойствами.
Лекарственный препарат - лекарственное средство в определенной лекарственной форме.
Лекарственная форма - удобная для приема больным форма лекарственного средства. Для создания лекарственной формы используют вспомогательные формообразующие вещества.
Лекарственные средства, введенные в организм, взаимодействуют с рецепторами клеток, вследствие чего возбуждаются или угнетаются функции клеток. Усиление или угнетение биофизических, биохимических и физико-химических процессов в клетке под влиянием лекарств называется фармакологической реакцией.
Фармакологический эффект - это изменения метаболизма и функции клеток, органов или систем организма, возникающие под влиянием лекарственного средства, результат последовательных изменений в функциях органов и систем организма.
Механизм действия - способ, которым реализуется первичная фармакологическая реакция.
Комплекс фармакологических эффектов, развивающихся в организме под влиянием лекарственных средств, их механизм действия изучает раздел фармакологии - фармакодинамика.
На фармакологическую реакцию и фармакологические эффекты влияют факторы со стороны лекарственного средства и со стороны организма.
К факторам со стороны лекарственного средства относятся следующие.
1. Источники получения лекарств:
растения, из которых получают галеновы препараты (вытяжки из лекарственного сырья, например, настойки, отвары, экстракты), новогаленовы препараты (вытяжки из лекарственного сырья, очищенные от балластных веществ, например, коргликон), действующие вещества растений - гликозиды (строфантин), алкалоиды (пилокарпин);
органы и ткани животных, из которых получают гормональные препараты (гидрокортизон), ферментные препараты (лидаза), органопрепараты из эмбриональных тканей (эрбисол);
минеральные соединения (магния сульфат, серебра нитрат);
продукты жизнедеятельности микроорганизмов и грибов (антибиотики, например, пенициллины, спирулины); с 80-х годов XX в. используют технологию получения лекарственных средств методом генной инженерии (инсулины);
химический синтез, при котором можно получить препараты:
эмпирическим путем при скрининге или в результате случайных находок;
целенаправленным синтезом, который включает воспроизведение биологически активных веществ (адреналин, глицин), субстратов (фосфокреатин), создание антиметаболитов (метотрексат), продуктов биотрансформации (эналаприл), соединения двух активных соединений (пикамилон-гамма-аминомасляная кислота + никотиновая кислота), введение активных фармакоформных групп для повышения активности (например, введение фтора в молекулу хинолонов позволило получить фторхинолоны).
2. Химические у физические, физико-химические свойства лекарственных средств (алифатическое или ароматическое кольцо, активные группы, расстояние между атомами, изометрия, стерео-изометрия, агрегатное состояние, степень измельчения, летучесть, растворимость в воде, жирах, степень диссоциации, заряд, адсорбционные или осмотические свойства).
3. Доза и концентрация. Доза - количество лекарственного средства, выраженное в единицах массы, объема, биологических единицах. В медицинской практике используют терапевтические (лечебные дозы) и профилактические. Терапевтические дозы разделяют на минимальные (пороговые), средние и высшие (максимальные). Кроме того, терапевтические дозы бывают разовые, суточные, курсовые, ударные, насыщающие, поддерживающие и другие. Широта терапевтического действия препарата - это диапазон между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозой.
В эксперименте используют токсические дозы: минимальная смертельная - ДЛ16 (вызывающая гибель 16 % животных), средняя смертельная - ДЛ50 (вызывающая гибель 50 % экспериментальных животных), абсолютно смертельная (вызывающая гибель 99 % экспериментальных животных). В эксперименте показателем безопасности считается терапевтический индекс, который является отношением дозы, вызывающей летальный эффект у 50 % животных, к дозе, вызывающей специфический эффект у 50 % животных.
Концентрация - степень разведения лекарственного средства в определенном объеме растворителя лекарственной формы или биологической жидкости (кровь, моча, слюна, лимфа и др.).
4. Путь введения. Различают энтеральный (через пищеварительный канал) и парентеральный (минуя пищеварительный канал) пути введения лекарственных средств.
Пути введения лекарственных средств
К энтеральным путям относят пероральный (внутрь), сублингвальный (под язык), трансбуккальный (за щеку), ректальный (в прямую кишку) и через зонд в двенадцатиперстную кишку.
Пероральный путь введения физиологичен, но не всегда пригоден для оказания скоропомощных мер, особенно детям, пациентам при потере сознания, психически больным людям. Перорально стараются не назначать препараты, обладающие раздражающим или другим негативным влиянием на пищеварительный канал, и препараты, которые быстро разрушаются в нем. Всасывание гидрофильных полярных веществ ограничено вследствие небольшой величины межклеточных промежутков в эпителии пищеварительного канала.
При сублингвальном и трансбуккальном введении через слизистую оболочку хорошо всасываются липофильные неполярные вещества, плохо - гидрофильные; прием удобен для больного, лекарственные средства попадают в общий кровоток, минуя печень; эффект наступает быстро, что делает прием некоторых препаратов возможным для оказания скоропомощных мер. Однако таким путем можно вводить высокоактивные препараты в небольших дозах. Ректальный путь введения обеспечивает быстрое поступление в кровь лекарственных средств. Этот путь пригоден в тех случаях, когда пероральное введение невозможно (например, при рвоте) или препарат быстро разрушается (при нарушениях функции печени, когда необходимо, чтобы препарат попал в систему воротной вены). Однако ректальный путь введения лекарственных средств может быть использован не в любом месте, следует учитывать наличие геморроя, трещин в прямой кишке. Ректальный путь введения не применяют для назначения высокомолекулярных лекарственных средств белковой, жировой полисахаридной структуры, которые не всасываются из толстой кишки.
К парентеральным путям введения относят внутривенный, подкожный, внутримышечный, внутриартериальный, интрастернальный, внутрибрюшинный, под оболочки мозга (субарахноидальный, субдуральный), ингаляционный, нитраназальный, трансдермальный (мази, пластыри — трансдермальные терапевтические системы, ионофоретическое введение, накожное применение, нанесение на слизистые оболочки, введение в полость плевры, суставной сумки, в тело, шейку матки и в уретру).
Инъекционные способы введения обеспечивают быстрый эффект, необходимый для оказания скорой помощи, точное дозирование. Наиболее быстрый фармакологический эффект наблюдается при внутривенном и внутриартериальном способах введения. Чаще используют внутривенный способ введения, при котором лекарственное средство сразу попадает в системный кровоток. Введение в вену сопровождается развитием флебитов и тромбофлебитов. Внутриартериальное введение препарата позволяет создать высокую его концентрацию в крови или определенном органе.
При подкожном введении из подкожножировой клетчатки препараты всасываются медленнее, чем при внутримышечном. Подкожно не вводят раздражающие вещества и гипертонические растворы. Внутримышечно вводят водные и масляные растворы, последние обеспечивают длительный эффект. Внутримышечно не вводят гипертонические растворы, препараты с раздражающим эффектом (исключение димедрол). Интрастернальный путь введения используют обычно в педиатрии, при невозможности внутривенного введения. Внутрибрюшинное введение и введение под оболочки мозга выбирают при необходимости введения антибиотиков. Для инъекционных путей введения необходим соответствующий медицинский персонал и стерильные лекарственные формы. Ингаляционный путь введения выбирают для газообразных веществ, паров, легко испаряющихся жидкостей, аэрозолей, воздушных смесей малодисперсных твердых веществ. Путь введения управляемый, эффект наступает быстро. Однако при ингаляционном пути введения часто наблюдаются аллергические заболевания, возможно обострение заболеваний ЛOP-органов и верхних дыхательных путей.
Интраназальный путь введения используют при назначении пептидных гормонов гипофиза и их аналогов, а также при проведении лечения в оториноларингологии.
Трансдермальный путь применения лекарственных средств обеспечивает их длительное действие.
5. Длительность введения. Длительность курса лечения обеспечивает стационарную контрацепцию для проявления специфического эффекта препаратов (например, антибиотиков).
6. Последовательность введения лекарственных средств является важным фактором, поскольку позволяет избежать нежелательного взаимодействия лекарственных средств.
7. Рациональное сочетание лекарственных средств связано с фармакологическим и фармацевтическим взаимодействием (в лекарственной форме на стадии приготовления, хранения, введения в одном шприце).
Фармакологическое взаимодействие может быть фармакокинетическим на этапах всасывания, распределения, биотрансформации, выведения (с белками, липидами, элементами биомембран, биологически активными веществами организма) и фармакодинамическим, проявляющемся в виде синергизма и антагонизма. К факторам, модулирующим фармакологическую реакцию со стороны организма, относятся:
1. Видовые особенности, которые имеют значение при доклиническом испытании лекарственных средств. Например, стандартизацию сердечных гликозидов проводят на лягушках, кошках, голубях, которые более чувствительны к данным лекарственным средствам.
2. Пол имеет значение при назначении лекарственных средств мужчинам и женщинам. У женщин снижается антитоксическая функция печени при менструациях и беременности, при последнем состоянии возрастает чувствительность матки ко многим препаратам. В этот период может наблюдаться тератогенное действие медикаментов на плод (аномалии развития скелета и внутренних органов), мутагенное действие (способность вызывать изменение генетического аппарата), эмбриотоксическое действие (нарушение развития эмбриона), фетотоксическое действие (влияние лекарственных средств на плод, когда сформированы внутренние органы и физиологические системы, например прием наркотиков ведет к угнетению у плода ЦНС).
Вследствие того что мужские половые гормоны стимулируют синтез микросомальных ферментов печени, элиминация некоторых лекарственных средств (парацетамола) происходит быстрее у мужчин.
3. Возраст. У детей по сравнению с людьми среднего возраста понижена антитоксическая функция печени, элиминация лекарственных средств, изменена активность ферментов, участвующих в абсорбции, биотрансформации. Повышена чувствительность рецепторов к действию некоторых лекарственных средств (например, к морфину). Дозы сильнодействующих и ядовитых лекарственных средств для детей выписаны в определенные таблицы, указаны в справочных пособиях.
Для расчета сильнодействующих доз существуют определенные формулы, основными считают следующие:
Х=(Д*m)*коэффициент дозис-фактор: 70;
Х = (Д*n) : 1,73 м2,
где X-доза для ребенка; Д- доза для взрослого; а - возраст ребенка; m - масса тела ребенка; n - поверхность тела ребенка.
У лиц пожилого и старшего возраста фармакокинетические процессы протекают медленнее, поэтому лицам старше 60 лет сердечные, мочегонные средства и препараты, угнетающие ЦНС (снотворные, наркотические, анальгетики), уменьшают на 1/2, а дозу других сильнодействующих и ядовитых препаратов до 2/3 от доз, рекомендованных для лиц среднего возраста.
4. Масса тела и площадь его поверхности важны для назначения противоопухолевых препаратов, мышечных релаксантов, средств для неингаляционного наркоза и ряда других, поскольку установлена связь между дозой, массой, поверхностью тела и фармакологическим эффектом.
5. Функциональное состояние организма имеет также важное значение; так, кофеин более выраженно влияет при угнетении функции ЦНС, актопротекторы - при утомлении.
6. Патологическое состояние следует учитывать при назначении лекарственных средств, поскольку патологические процессы изменяют чувствительность и реактивность организма на лекарственные препараты. Так, жаропонижающие лекарственные средства понижают температуру только при лихорадке.
7. Генетические факторы. Установлены различия в индивидуальной чувствительности людей к действию лекарственных средств, что связано с различной активностью ферментов. При наличии дефектной глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы введение производных хинолина вызывает выраженный гемолиз. При наследственной метгемоглобинемии применение сульфаниламидов ведет к еще большему повышению концентрации метгемоглобина.
Кроме того, большое значение имеют индивидуальные биологические ритмы, от которых зависит хронофармакокинетика и хронофармакодинамика лекарственных средств.
Хронофармакокинетика включает ритмические изменения всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств.
Хронофармакодинамика включает понятия хронестезии (ритмические изменения чувствительности и реактивности организма к лекарственному веществу в течение суток) и хронергии (совокупное влияние хронокинетики и хронестезии на величину фармакологического эффекта лекарственного средства).
Так, действие нитроглицерина больше проявляется утром, гиполипидемических медикаментов статинов - ночью.
Следует также учитывать влияние на взаимодействие лекарственных средств с организмом природных факторов (температура, влажность и давление воздуха, характер питания).
Адаптогенное действие фитоадаптогенов (женьшеня и др.) больше выражено в период январь - март, антигипертензивные средства более эффективны в дождливую погоду. Имеет также значение действие антропогенных факторов (загрязнение воздуха, почвы). Так, прием нитратов и употребление арбузов с введенными нитратами повышает риск возникновения коллаптоидного состояния.
Типы действия лекарственных средств
Сложные и разнообразные эффекты фармакодинамики выражаются в различных видах действия лекарственных средств.
Местное (пререзорбтивное) действие лекарственных средств - это сочетание явлений, которые развиваются на месте применения лекарств; проявляется при нанесении лекарств на кожу, слизистые поверхности. Однако местное действие нельзя рассматривать отдельно от реакции всего организма. Местное действие лекарств характеризуется вяжущим, раздражающим, прижигающим, обволакивающим, местноанестезирующим эффектом. С целью местного действия применяют присыпки, растворы, мази, пасты, гели, пластыри.
Резорбтивное действие лекарственных средств возникает после всасывания лекарств в кровь и сопровождается их взаимодействием с тканями и органами.
Прямое действие лекарственных средств - это непосредственное влияние лекарственного вещества на орган-мишень. Оно всегда первично.
В результате прямого действия лекарств могут возникать вторичные процессы в других тканях и органах - непрямое действие. Оно всегда вторично. Проявлением прямого действия лекарств служит избирательное действие - влияние только на ограниченную группу клеток или органов. Избирательность прямого действия лекарств объясняется тем, что клетки в ткани организма отличаются между собой не только морфологической структурой, но и характером биохимических процессов. Избирательность (селективность) действия является следствием вмешательства лекарств в биохимические процессы. Она наиболее четко проявляется при введении в организм сравнительно малых доз препаратов.
Примером избирательного действия служит влияние сердечных гликозидов на сердечную мышцу, алкалоидов спорыньи - на мышцы матки, адреналина - на адренорецепторы, атропина - на М-холинорецепторы.
Хорошо выражено избирательное действие химиотерапевтических препаратов.
Различают также главное и побочное действия лекарств. Главное - это положительное (желаемое) действие; побочное - это отрицательное (как правило, нежелательное) действие.
Обратимое и необратимое действия. Если изменения в организме, возникшие вследствие действия лекарств, в течение определенного времени проходят бесследно, то лекарства имеют обратимое действие, если этого не происходит, то лекарства имеют необратимое действие. Одни и те же лекарства могут вызывать обратимое и необратимое действия в зависимости от дозы. Примером могут служить вяжущие и прижигающие вещества, кислоты, соли тяжелых металлов, фенол. Необратимое действие наступает при неправильном применении лекарств: превышении доз, концентраций, длительном применении, при индивидуальной несовместимости лекарств и организма.
Рефлекторное действие - непрямое действие лекарств, в механизме действия которых принимают участие рефлексы. В рефлекторном действии особую роль играют рефлексогенные зоны, которые содержат большое количество чувствительных нервных окончаний. Такие зоны находятся в слизистой оболочке ЖКТ, верхних дыхательных путях, на поверхности кожи, в сосудистой системе. Рефлекторное действие осуществляется на расстоянии вследствие возбуждения афферентных нервов. Примером рефлекторного действия служит влияние нашатырного спирта на дыхание. Скипидар, горчичники, банки, кроме местного, имеют и рефлекторное действие.
Местное, резорбтивное и рефлекторное действия лекарств - условные понятия. В организме они взаимосвязаны.
Побочные действия лекарственных средств классифицируют по-разному.
Классификация побочных действий с учетом механизма действия и клинических особенностей включает следующие типы реакций.
Тип А - прогнозируемые эффекты:
первично-токсические реакции или передозировки лекарственных средств (гепатотоксичность в случае применения парацетамола);
собственно побочные эффекты (седативное действие антигистаминных средств первого поколения);
вторичные эффекты (диарея вследствие дисбактериоза после приема антибиотиков);
лекарственное взаимодействие (токсическое действие теофиллина при сочетании с эритромицином).
Тип В - непрогнозируемые эффекты:
индивидуальная непереносимость лекарственных средств - нежелательный эффект, вызванный их фармакологическим действием в терапевтических или субтерапевтических дозах (например, шум в ушах после приема ацетилсалициловой кислоты);
идиосинкразия (например, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы после приема хинина);
гиперчувствительность или аллергия (например, анафилаксия после введения бензилпенициллина натриевой соли);
псевдоаллергические реакции - реакции, внешними проявлениями сходные с аллергическими, однако не имеющие иммунного характера (например, при введении рентгеноконтрастных веществ).
Тип С - реакции при длительном применении лекарственных средств (например, возникновение лекарственной зависимости при длительном приеме транквилизаторов).
Тип D - отсроченные (отдаленные) эффекты (например, тератогенность в случае противоопухолевых препаратов; канцерогенность или способность лекарственных средств вызывать развитие злокачественных новообразований).
Тип Е - непредсказуемая неэффективность лечения.
Кроме того, побочные реакции разделяют по характеру возникновения на:
прямые,
опосредованные.
По локализации проявлений:
местные,
системные.
По течению:
острые формы,
латентные формы.
По степени тяжести клинического течения:
легкая (например, кожный зуд, крапивница);
средняя (например, экзематозный дерматит);
тяжелая (например, анафилактический шок).
Клиническая классификация выделяет:
общие реакции (анафилактический шок, отек Квинке);
поражение кожи и слизистых оболочек (синдром Лайелла);
поражение органов дыхания (отек легких);
поражение сердца (нарушение проводимости).
Фармакотерапия (греч. pharmacon - лекарство, яд, зелье; therapie - лечение) - научно обоснованное применение медикаментов для лечения конкретного заболевания с учетом особенностей продолжительности болезни, формы и стадии патологического процесса, патогенетических механизмов развития болезни, сопутствующих заболеваний.
Современная фармакотерапия использует лекарства с этиотропным, патогенетическим, симптоматическим, заместительным и стимулирующим действием.
Этиотропная (причинная, каузальная) фармакотерапия стала возможной после выяснения причины многих заболеваний. С целью этиотропной терапии используют химиотерапевтические, витаминные препараты, антидоты и др. Этиотропная фармакотерапия радикальна, но не всегда при ее применении наступает полное выздоровление. Развитие любого заболевания - это цепь причинно-следственных отношений. Устраняя причину лекарствами этиотропного действия, мы не всегда можем ликвидировать следствия, т. е. уже возникшие в организме функциональные и структурные нарушения.
Патогенетическая фармакотерапия дает возможность устранять или снижать функциональные и структурные нарушения, которые возникают в процессе развития (патогенеза) заболевания. С целью патогенетической терапии применяют противовоспалительные, антигипертензивные, противогистаминные, седативные препараты, сердечные гликозиды.
Симптоматическая фармакотерапия направлена на устранение определенных симптомов заболевания. Это паллиативный (лат. palliv - прикрывать, сглаживать) вид лечения. Препараты симптоматического действия применяют в комплексной фармакотерапии после установления диагноза. Симптомы, небезопасные для жизни, необходимо устранить быстро (сильная боль, резкие спазмы, судороги, высокое артериальное давление, гипертермия, тяжелая депрессия). Препаратами симптоматического действия выступают анальгетики, снотворные, жаропонижающие, слабительные и др.
Заместительная терапия направлена на восполнение недостатка эндогенных веществ в организме. С этой целью вводят инсулин, кислоту хлористоводородную разведенную.
Стимулирующая фармакотерапия направлена на повышение защитных сил и стимуляцию компенсаторных механизмов организма.
Различают такие способы действия лекарственных средств:
физический (активированный уголь, токсины);
химический (кислоты, щелочи);
физико-химический (резерпин благодаря комплексообразованию разрывает связь норадреналин - АТФ в везикулах);
биохимический (пиразидол блокирует моноаминооксидазу А);
конкурентный (сульфаниламиды конкурируют с парааминобензойной кислотой);
Различают такие типы действия лекарственных средств на ЦНС:
успокаивающее;
угнетающее;
парализующее;
тонизирующее;
стимулирующее.
Механизмы действия лекарств. Для воспроизведения фармакологического эффекта лекарственное вещество должно взаимодействовать с молекулами клеток организма. Связь лекарственных средств с биологическим субстратом-лигандом может осуществиться с помощью химического, физического, физико-химического взаимодействия.
Специальные клеточные структуры, обеспечивающие взаимодействие между лекарственным веществом и организмом, называются рецепторами.
Рецепторы представляют функционально активные макромолекулы или их фрагменты (в основном белковые молекулы - липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины), которые являются мишенями для эндогенных лигандов (медиаторов, гормонов, других биологически активных веществ). Рецепторы, которые взаимодействуют с определенными лекарственными средствами, называют специфическими.
Рецепторы могут находиться в мембране клеток (мембранные рецепторы), внутри клетки - в цитоплазме или в ядре (внутриклеточные рецепторы). Известны 4 вида рецепторов, 3 из которых являются мембранными:
рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами;
рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами;
рецепторы, взаимодействующие с G-белками;
рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК.
При взаимодействии лекарственных соединений с рецептором возникают многочисленные эффекты, при этом происходят биохимические и физиологические изменения во многих органах и системах, которые можно представить в виде типичных механизмов взаимодействия лекарств и рецепторов.
Взаимодействие между веществом и рецептором осуществляется за счет образования межмолекулярных связей разного типа: водородных, ван-дер-ваальсовых, ионных, реже - ковалентных, которые являются особенно крепкими. Лекарственные средства, связанные по такому типу, проявляют необратимое действие. Примером может служить ацетилсалициловая кислота, которая необратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов, что обусловливает ее высокую эффективность как антиагрегантного средства, но одновременно она становится более опасной относительно развития желудочных кровотечений. Другие виды межмолекулярных связей через определенное время распадаются, что обусловливает обратимое действие большинства лекарственных средств.
Лекарственный препарат, имея структуру, близкую к метаболиту (медиатору), взаимодействуя с рецептором, вызывает его возбуждение (имитируя действие медиатора). Препарат называют агонистом. Способность лекарственного средства связываться с определенными рецепторами обусловлена их структурой и обозначается термином «аффинитет». Количественной метой аффинитета является константа диссоциации (К0).
Лекарственный препарат, подобный по структуре метаболиту, но препятствующий ему связаться с рецептором, называют антагонистом. Если лекарство-антагонист связывается с теми же рецепторами, что и эндогенные лиганды, они называются конкурентными антагонистами, если с другими местами макромолекул, которые связаны с рецептором функционально, - неконкурентными антагонистами.
Лекарства (воздействуя на рецепторы) могут сочетать свойства агонистов и антагонистов. В этом случае их называют агонистами-антагонистами, или синергоантагонистами. Примером может служить наркотический аналгетик пентазоиин, который выступает δ-агонистом и κ-опиоидных рецепторов и антагонистом μ-рецепторов. Если вещество влияет только на определенный подтип рецептора, оно проявляет селективное действие. В частности, антигипертензивное средство празозин избирательно блокирует α1-адренорецепторы, в отличие от α1 и α2-адреноблокатора фентоламина.
При взаимодействии с аллостерическим центром рецептора лекарственные средства вызывают конформационные изменения в структуре рецептора, в том числе активности к метаболитам организма - модулирующий эффект (транквилизаторы, производные бензодиазепинов). Эффект препарата может реализоваться за счет освобождения метаболитов от связей с белком или другими субстратами.
Некоторые лекарственные средства повышают или угнетают активность специфических ферментов. Например, галантамин и прозерин снижают активность холинэсгеразы, разрушающей ацетилхолин, и вызывают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы. Ингибиторы моноаминоксидазы (пиразидол, ниаламид), препятствующие разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал и зискорин, повышая активность глюкоронилтрансферазы печени, снижают уровень билирубина в крови. Лекарственные средства могут тормозить активность редуктазы фолиевой кислоты, киназ, ангиотензин-конвертирующего фермента, плазмина, каликриина, синтетазу оксида азота и др. и этим изменять зависимые от них биохимические процессы.
Ряд лекарственных веществ проявляет физико-химическое действие на мембраны клеток. Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные средства изменяют транспорт ионов. Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза, местноанестезирующие. Ряд препаратов из группы блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция) широко применяются для лечения артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца (нифедипин, амлодипин) и сердечных аритмий (дилтиазем, верапамил).
Блокаторы потенциалзависимых К+-каналов - амиодарон, орнид, соталол оказывают эффективное противоаритмическое действие. Производные сульфанилмочевины - глибенкламид (маннинил), глимепиридсамарил блокируют АТФ-зависимые К+-каналы, в связи с чем стимулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы и используются для лечения сахарного диабета.
Лекарственные средства могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток и оказывать прямое химическое взаимодействие. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) прочно связывает ионы свинца и других тяжелых металлов. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлениях химическими веществами. Другим примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами. Физико-химическое взаимодействие наблюдается между гепарином и его антагонистом протаминсульфатом, в основе которого лежит разница зарядов их молекул (отрицательного - у гепарина и положительного - у протаминульфата).
Некоторые лекарственные средства способны включаться в метаболические процессы в организме вследствие близости их строения к структуре естественных метаболитов. Такое действие оказывают сульфаниламидные препараты, которые являются структурными аналогами парааминобензойной кислоты. На этом основан механизм действия некоторых средств, которые используются для лечения онкологических заболеваний (метотрексата, меркаптопурина, которые, соответственно, есть антагонистами фолиевой кислоты и пурина). В основе механизма действия лекарств могут лежать неспецифичные изменения, обусловленные их физическими или химическими свойствами. В частности, мочегонное действие маннита обусловлено его способностью повышать осмотическое давление в почечных канальцах.
Большие надежды фармакологи и клиницисты возлагают на создание лекарств, которые будут влиять на генном уровне и смогут быть использованы для лечения соответствующих патологий. Механизмы действия многих лекарственных средств пока не установлены и требуют дальнейшего изучения.
Действие вещества, возникающее в месте его приложения, называют местным. Например, обволакивающие средства покрывают слизистую оболочку, препятствуя раздражению окончаний афферентных нервов. При поверхностной анестезии нанесение местного анестетика на слизистую оболочку ведет к блоку окончаний чувствительных нервов только в месте нанесения препарата. Однако истинно местное действие наблюдается крайне редко, так как вещества могут либо частично всасываться, либо оказывать рефлекторное влияние.
Действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток и затем в ткани, называют резорбтивным . Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственных средств и их способности проникать через биологические барьеры.
При местном и резорбтивном действии лекарственные средства оказывают либо прямое, либо рефлекторное влияние. Первое реализуется на месте непосредственного контакта вещества с тканью. При рефлекторном воздействии вещества влияют на экстероили интероцепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соответствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания рефлекторно улучшает их трофику (эфирное горчичное масло стимулирует экстероцепторы кожи). Препарат лобелин, вводимый внутривенно, оказывает возбуждающее влияние на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и частоту дыхания.
Основная задача фармакодинамики - выяснить, где и каким образом действуют лекарственные средства, вызывая те или иные эффекты. Благодаря усовершенствованию методических приемов эти вопросы решаются не только на системном и органном, но и на клеточном, субклеточном, молекулярном и субмолекулярном уровнях. Так, для нейротропных средств устанавливают те структуры нервной системы, синаптические образования которых обладают наиболее высокой чувствительностью к данным соединениям. Для веществ, влияющих на метаболизм, определяется локализация ферментов в разных тканях, клетках и субклеточных образованиях, активность которых изменяется особенно существенно. Во всех случаях речь идет о тех биологических субстратах-«мишенях», с которыми взаимодействует лекарственное вещество.
В качестве «мишеней» для лекарственных средств служат рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы и гены.
Рецепторами называют активные группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодействует вещество. Рецепторы, обеспечивающие проявление действия веществ, называют специфическими.
Принципы действия агонистов на процессы, контролируемые рецепторами. I - прямое влияние на проницаемость ионных каналов (Н-холинорецепторы, ГАМКА- рецепторы); II - опосредованное влияние (через G-белки) на проницаемость ионных каналов или на активность ферментов, регулирующих образование вторичных передатчиков (М- холинорецепторы, адренорецепторы); III - прямое влияние на активность эффекторного фермента тирозинкиназы (инсулиновые рецепторы, рецепторы ряда факторов роста); IV - влияние на транскрипцию ДНК (стероидные гормоны, тиреоидные гормоны).
Выделяют следующие 4 типа рецепторов
I. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов. К этому типу рецепторов, непосредственно сопряженных с ионными каналами, относятся Н-холинорецепторы, ГАМК А -рецепторы, глутаматные рецепторы.
II. Рецепторы, сопряженные с эффектором через систему «G-белки - вторичные передатчики» или «G-белки-ионные каналы». Такие рецепторы имеются для многих гормонов и медиаторов (М-холинорецепторы, адренорецепторы).
III. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента. Они непосредственно связаны с тирозинкиназой и регулируют фосфорилирование белков. По такому принципу устроены рецепторы инсулина, ряда факторов роста.
IV. Рецепторы, контролирующие транскрипцию ДНК. В отличие от мембранных рецепторов I-III типов, это внутриклеточные рецепторы (растворимые цитозольные или ядерные белки). С такими рецепторами взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны.
Весьма плодотворным оказалось изучение подтипов рецепторов (табл. II.1) и связанных с ними эффектов. К числу первых исследований такого рода относятся работы по синтезу многих β-адреноблокаторов, широко применяемых при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Затем появились блокаторы гистаминовых Н 2 -рецепторов - эффективные средства для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. В последующем было синтезировано множество других препаратов, действующих на разные подтипы а-адренорецепторов, дофаминовых, опиоидных рецепторов и др. Эти исследования сыграли большую роль в создании новых групп избирательно действующих лекарственных веществ, которые нашли широкое применение в медицинской практике.
Рассматривая действие веществ на постсинаптические рецепторы, следует отметить возможность аллостерического связывания веществ как эндогенного (например, глицин), так и экзогенного (например, анксиолитики бензодиазепинового ряда) происхождения. Аллостерическое взаимодействие с рецептором не вызывает «сигнала». Происходит, однако, модуляция основного медиаторного эффекта, который может как усиливаться, так и ослабляться. Создание веществ такого типа открывает новые возможности регуляции функций ЦНС. Особенностью нейромодуляторов аллостерического действия является то, что они не оказывают прямого действия на основную медиаторную передачу, а лишь видоизменяют ее в желаемом направлении.
Важную роль для понимания механизмов регуляции синаптической передачи сыграло открытие пресинаптических рецепторов (табл. II.2). Были изучены пути гомотропной ауторегуляции (действие выделяющего медиатора на пресинаптические рецепторы того же нервного окончания) и гетеротропной регуляции (пресинаптическая регуляция за счет другого медиатора) высвобождения медиаторов, что позволило по-новому оценить особенности действия многих веществ. Эти сведения послужили также основой для целенаправленного поиска ряда препаратов (например, празозина).
Таблица II.1 Примеры некоторых рецепторов и их подтипов
| Рецепторы | Подтипы |
| Аденозиновые рецепторы | А 1 , А 2А, А 2B , A 3 |
| α 1 -Адренорецепторы | α 1A , α 1B , α 1C |
| α 2 -Адренорецепторы | α 2A , α 2B , α 2C |
| β-Адренорецепторы | β 1 , β 2 , β 3 |
| Ангиотензиновые рецепторы | АТ 1 , АТ 2 |
| Брадикининовые рецепторы | B 1 , B 2 |
| ГАМК-рецепторы | GABA A , GABA B , GABA C |
| Гистаминовые рецепторы | H 1 , H 2 , H 3 , H 4 |
| Дофаминовые рецепторы | D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5 |
| Лейкотриеновые рецепторы | LTB 4 , LTC 4 , LTD 4 |
| М-холинорецепторы | М 1 , М 2 , М 3 , М 4 |
| Н-холинорецепторы | Мышечного типа, нейронального типа |
| Опиоидные рецепторы | µ, δ, κ |
| Простаноидные рецепторы | DP, FP, IP, TP, EP 1 , EP 2 , EP 3 |
| Пуриновые рецепторы Р | P 2X , P 2Y , P 2Z , P 2T , P 2U |
| Рецепторы возбуждающих аминокислот (ионотропные) | NMDA, AMPA, каинатные |
| Рецепторы нейропептида Y | Y 1 , Y 2 |
| Рецепторы предсердного натрийуретического пептида | ANPA, ANPB |
| Серотониновые рецепторы | 5-HT 1(A-F) , 5-HT 2(A-C) , 5-HT 3 , 5-HT 4 , 5-HT 5(A-B) , 5-HT 6 , 5-HT 7 |
| Холецистокининовые рецепторы | CCK A , CCK B |
Таблица II.2 Примеры пресинаптической регуляции высвобождения медиаторов холинергическими и адренергическими окончания
Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса «вещество-рецептор», обозначается термином «аффинитет» . Способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью.
Вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту, называют агонистами (они и обладают внутренней активностью). Стимулирующее действие агониста на рецепторы может приводить к активации или угнетению функции клетки. Если агонист, взаимодействуя с рецепторами, вызывает максимальный эффект, его называют полным агонистом. В отличие от последнего частичные агонисты при взаимодействии с теми же рецепторами не вызывают максимального эффекта. Вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их стимуляцию, называют антагонистами. Внутренняя активность у них отсутствует (равна 0). Их фармакологические эффекты обусловлены антагонизмом с эндогенными лигандами (медиаторами, гормонами), а также с экзогенными веществами-агонистами.
Если они занимают те же рецепторы, с которыми взаимодействуют агонисты, то речь идет о конкурентных антагонистах , если - другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то - онеконкурентных антагонистах . При действии вещества как агониста на один подтип рецепторов и как антагониста - на другой, его обозначают агонистом-антагонистом. Например, анальгетик пентазоцин является антагонистом µ- и агонистом δ- и κ-опиоидных рецепторов.
Выделяют и так называемые неспецифические рецепторы , не связанные функционально со специфическими. К ним можно отнести белки плазмы крови, мукополисахариды соединительной ткани и др., с которыми вещества связываются, не вызывая никаких эффектов. Такие рецепторы иногда называют «молчащими» или обозначают как «места потери» веществ. Однако рецепторами целесообразно называть только специфические рецепторы; неспецифические рецепторы правильнее обозначать как места неспецифического связывания.
Взаимодействие «вещество-рецептор» осуществляется за счет межмолекулярных связей. Один из видов наиболее прочной связи - ковалентная. Она известна для небольшого числа препаратов (α-адреноблокатор феноксибензамин, некоторые противобластомные вещества). Менее стойкой является распространенная ионная связь, осуществляемая за счет электростатического взаимодействия веществ с рецепторами. Последняя типична для ганглиоблокаторов, курареподобных средств, ацетилхолина. Важную роль играют ван-дер-ваальсовы силы, составляющие основу гидрофобных взаимодействий, а также водородные связи (табл. II.З).
Таблица II.3 Типы взаимодействия веществ с рецептором
1 Имеется в виду взаимодействие неполярных молекул в водной среде
* 0,7 ккал (3 кДж) на одну CH 2 -группу
В зависимости от прочности связи «вещество-рецептор» различают обратимое действие (характерное для большинства веществ) и необратимое (как правило, в случае ковалентной связи).
Если вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, то действие такого вещества считают избирательным. Так, некоторые курареподобные средства довольно избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц. В дозах, оказывающих миопаралитическое действие, на другие рецепторы они влияют мало.
Основой избирательности действия является сродство (аффинитет) вещества к рецептору. Это обусловлено наличием определенных функциональных группировок, а также общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данным рецептором, т.е. их комплементарностью. Нередко термин «избирательное действие» с полным основанием заменяют термином «преимущественное действие», так как абсолютной избирательности действия веществ практически не существует.
Оценивая взаимодействие веществ с мембранными рецепторами, передающими сигнал от наружной поверхности мембраны к внутренней, необходимо учитывать и те промежуточные звенья, которые связывают рецептор с эффектором. Важнейшими компонентами этой системы являются G-белки, группа ферментов (аденилатциклаза, гуанилатциклаза, фосфолипаза С) и вторичные передатчики (цАМФ, цГМФ, ИФ 3 , ДАГ, Са 2+). Повышение образования вторичных передатчиков приводит к активации протеинкиназ, которые обеспечивают внутриклеточное фосфорилирование важных регуляторных белков и развитие разнообразных эффектов.
Большинство из звеньев этого сложного каскада может быть точкой приложения действия фармакологических веществ. Однако пока такие примеры довольно ограничены. Так, применительно к G-белкам известны только токсины, которые с ними связываются. С G s -белком взаимодействует токсин холерного вибриона, а с G i -белком - токсин палочки коклюша.
Имеются отдельные вещества, которые оказывают прямое влияние на ферменты, участвующие в регуляции биосинтеза вторичных передатчиков. Так, дитерпен растительного происхождения форсколин, применяемый в экспериментальных исследованиях, стимулирует аденилатциклазу (прямое действие). Фосфодиэстеразу ингибируют метилксантины. В обоих случаях концентрация цАМФ внутри клетки повышается.
Одной из важных «мишеней» для действия веществ являются ионные каналы. Прогресс в этой области в значительной степени связан с разработкой методов регистрации функции отдельных ионных каналов. Это стимулировало не только фундаментальные исследования, посвященные изучению кинетики ионных процессов, но также способствовало созданию новых лекарственных средств, регулирующих ионные токи (табл. II.4).
Уже в конце 50-х годов было установлено, что местные анестетики блокируют потенциалзависимые Nа + -каналы. К числу блокаторов Nа + -каналов относятся и многие противоаритмические средства. Кроме того, было показано, что ряд противоэпилептических средств (дифенин, карбамазепин) также блокируют потенциалзависимые Nа + -каналы и с этим, по-видимому, связана их противосудорожная активность.
В последние 30 лет большое внимание было уделено блокаторам Са 2+ -каналов, нарушающим вхождение ионов Са 2+ внутрь клетки через потенциалзависимые Са 2+ -каналы. Повышенный интерес к этой группе веществ в значительной степени связан с тем, что ионы Са 2+ принимают участие во многих физиологических процессах: мышечном сокращении, секреторной активности клеток, нервно-мышечной передаче, функции тромбоцитов и т.д.
Многие препараты этой группы оказались весьма эффективными при лечении столь распространенных заболеваний, как стенокардия, сердечные аритмии, артериальная гипертензия. Широкое признание получили такие препараты, как верапамил, дилтиазем, фенигидин и многие другие.
Таблица II.4. Средства, влияющие на ионные каналы
| ЛИГАНДЫ Na + -КАНАЛОВ
Блокаторы Na + -каналов Местные анестетики (лидокаин, новокаин) Противоаритмические средства (хинидин, новокаинамид, этмозин) Активаторы Na + -каналов Вератридин (алкалоид, гипотензивное действие) |
ЛИГАНДЫ Ca 2+ -КАНАЛОВ
Блокаторы Ca 2+ -каналов Антиангинальные, противоаритмические и антигипертензивыне средства (верапамил, фенигидин, дилтиазем) Активаторы Ca 2+ -каналов Вау К 8644 (дигидропиридин, кардиотоническое и сосудосуживающее действие) |
ЛИГАНДЫ К + -КАНАЛОВ
Блокаторы К + -каналов Средство, облегчающее нервно-мышечную передачу (пимадин) Противодиабетические средства (бутамид, глибенкламид) Активаторы К + -каналов Антигипертензивные средства (миноксидил, диазоксид) |
Привлекают внимание и активаторы Са 2+ -каналов, например производные дигидропиридина. Подобные вещества могут найти применение в качестве кардиотоников, вазоконстрикторных средств, веществ, стимулирующих высвобождение гормонов и медиаторов, а также стимуляторов ЦНС. Пока таких препаратов для медицинского применения нет, но перспективы их создания вполне реальны.
Особый интерес представляет поиск блокаторов и активаторов Са 2+ -каналов с преимущественным действием на сердце, сосуды разных областей (мозга, сердца и др.), ЦНС. К этому имеются определенные предпосылки, так как Са 2+ -каналы гетерогенны.
В последние годы большое внимание привлекают вещества, регулирующие функцию К + -каналов. Показано, что калиевые каналы весьма разнообразны по своей функциональной характеристике. С одной стороны, это существенно затрудняет фармакологические исследования, а с другой - создает реальные предпосылки для поиска избирательно действующих веществ. Известны как активаторы, так и блокаторы калиевых каналов.
Активаторы калиевых каналов способствуют их открыванию и выходу ионов К + из клетки. Если это происходит в гладких мышцах, то развивается гиперполяризация мембраны и тонус мышц снижается. Благодаря такому механизму действуют миноксидил и диазоксид, используемые в качестве гипотензивных средств.
Блокаторы потенциалзависимых калиевых каналов представляют интерес в качестве противоаритмических средств. Блокирующим влиянием на калиевые каналы, по-видимому, обладают амиодарон, орнид, соталол.
Блокаторы АТФ-зависимых калиевых каналов в поджелудочной железе повышают секрецию инсулина. По такому принципу действуют противодиабетические средства группы сульфонилмочевины (хлорпропамид, бутамид и др.).
Стимулирующий эффект аминопиридинов на ЦНС и нервно-мышечную передачу также связывают с их блокирующим влиянием на калиевые каналы.
Таким образом, воздействие на ионные каналы лежит в основе действия различных лекарственных средств.
Важной «мишенью» для действия веществ являются ферменты. Ранее уже отмечалась возможность воздействия на ферменты, регулирующие образование вторичных передатчиков (например, цАМФ). Установлено, что механизм действия нестероидных противовоспалительных средств обусловлен ингибированием циклооксигеназы и снижением биосинтеза простагландинов. В качестве гипотензивных средств используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл и др.). Хорошо известны антихолинэстеразные средства, блокирующие ацетилхолинэстеразу и стабилизирующие ацетилхолин.
Противобластомное средство метотрексат (антагонист фолиевой кислоты) блокирует дигидрофолатредуктазу, препятствуя образованию тетрагидрофолата, необходимого для синтеза пуринового нуклеотида - тимидилата. Противогерпетический препарат ацикловир, превращаясь в ацикловиртрифосфат, ингибирует вирусную ДНК-полимеразу.
Еще одна возможная «мишень» для действия лекарственных средств - это транспортные системы для полярных молекул, ионов, мелких гидрофильных молекул. К ним относятся так называемые транспортные белки, переносящие вещества через клеточную мембрану. Они имеют распознающие участки для эндогенных веществ, которые могут взаимодействовать с лекарственными средствами. Так, трициклические антидепрессанты блокируют нейрональный захват норадреналина. Резерпин блокирует депонирование норадреналина в везикулах. Одно из значительных достижений - создание ингибиторов протонового насоса в слизистой оболочке желудка (омепразол и др.), которые показали высокую эффективность при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также при гиперацидном гастрите.
В последнее время в связи с расшифровкой генома человека проводятся интенсивные исследования, связанные с использованием в качестве мишени генов. Несомненно, что генная терапия является одним из важнейших направлений современной и будущей фармакологии. Идея такой терапии заключается в регуляции функции генов, этиопатогенетическая роль которых доказана. Основные принципы генной терапии сводятся к увеличению, уменьшению или выключению экспрессии генов, а также к замене мутантного гена.
Решение этих задач стало реальным благодаря возможности клонировать цепи с заданной последовательностью нуклеотидов. Введение таких модифицированных цепей направлено на нормализацию синтеза белков, определяющих данную патологию, и соответственно на восстановление нарушенной функции клеток.
Центральной проблемой в успешном развитии генной терапии является доставка нуклеиновых кислот к клеткам-мишеням. Нуклеиновые кислоты должны попасть из экстрацеллюлярных пространств в плазму, а затем, пройдя через клеточные мембраны, проникнуть в ядро и инкорпорироваться в хромосомы. В качестве транспортеров, или векторов, предложено использовать некоторые вирусы (например, ретровирусы, аденовирусы). При этом с помощью генной инженерии вирусы-векторы лишаются способности к репликации, т.е. из них не происходит образования новых вирионов. Предложены и другие транспортные системы - комплексы ДНК с липосомами, белками, плазмидные ДНК и прочие микрочастицы и микросферы.
Естественно, что инкорпорированный ген должен функционировать достаточно длительное время, т.е. экспрессия гена должна быть стойкой.
Потенциальные возможности генной терапии касаются многих наследственных заболеваний. К ним относятся иммунодефицитные состояния, некоторые виды патологии печени (включая гемофилию), гемоглобинопатии, заболевания легких (например, кистозный фиброз), мышечной ткани (мышечная дистрофия Дюшенна) и др.
Широким фронтом разворачиваются исследования по выяснению потенциальных путей использования генной терапии для лечения опухолевых заболеваний. Эти возможности заключаются в блокировании экспрессии онкогенных белков; в активации генов, способных подавлять рост опухолей; в стимуляции образования в опухолях специальных ферментов, превращающих пролекарства в токсичные только для опухолевых клеток соединения; повышении устойчивости клеток костного мозга к угнетающему действию антибластомных средств; повышении иммунитета против раковых клеток и т.д.
В случаях, когда возникает необходимость блокировать экспрессию определенных генов, используют специальную технологию так называемых антисмысловых (антисенсовых) олигонуклеотидов. Последние представляют собой относительно короткие цепочки нуклеотидов (из 15-25 оснований), которые комплементарны той зоне нуклеиновых кислот, где находится ген-мишень. В результате взаимодействия с антисмысловым олигонуклеотидом экспрессия данного гена подавляется. Этот принцип действия представляет интерес при лечении вирусных, опухолевых и других заболеваний. Создан первый препарат из группы антисмысловых нуклеотидов - витравен (фомивирзен), применяемый местно при ретините, вызванном цитомегаловирусной инфекцией. Появились препараты этого типа для лечения миелоидной лейкемии и других заболеваний крови. Они проходят клинические испытания.
В настоящее время проблема использования генов в качестве мишеней для фармакологического воздействия находится в основном в стадии фундаментальных исследований. Лишь единичные перспективные вещества такого типа проходят доклинические и начальные клинические испытания. Однако не приходится сомневаться, что в этом веке появятся многие эффективные средства для генной терапии не только наследственных, но и приобретенных заболеваний. Это будут принципиально новые препараты для лечения опухолей, вирусных заболеваний, иммунодефицитных состояний, нарушений кроветворения и свертывания крови, атеросклероза и т.д.
Таким образом, возможности для направленного воздействия лекарственных средств весьма разнообразны.
Главное действие - это то, которое лежит в основе лечебного или профилактического назначения препарата. Побочное - нежелательное, опасное для больного действие ЛС.
Обратимое, необратимое.
Попав в организм, лекарственные вещества взаимодействуют с теми клетками, которые располагают биологическим субстратом, способным реагировать с данным веществом. Такое взаимодействие зависит от химического строения препарата. Связывание лекарственного вещества с соответствующим субстратом является обратимым, если они (субстрат и лекарство) связываются друг с другом на какое-то время.
В немногих случаях терапевтическая цель требует необратимого выключения структуры из ее функции. Это относится, например, к большинству противомикробных, противоопухолевых средств, которые способны образовывать прочные (ковалентные) связи с элементами спиралей ДНК клеток («сшивки спиралей») или ферментами бактерий, в результате чего клетки утрачивают способность к размножению.
Прямое, опосредованное (косвенное).
Прямое действие подразумевает, что лечебный эффект обусловлен непосредственным взаимодействием препарата с биосубстратом больного органа и прямо ведет к определенным сдвигам. Если же функция органа (системы) изменяется вторично в результате прямого влияния препарата на иной орган, иную систему, такое действие называется опосредованным (косвенным). Сердечные гликозиды улучшают сократимость миокарда (прямое действие) и, как следствие, улучшают кровообращение в организме, что сопровождается улучшением диуреза (косвенное действие).
Частным случаем опосредованного действия является рефлекторное действие. Например, расширение сосудов и улучшение трофики тканей в результате раздражения окончаний чувствительных нервов кожи.
Избирательное, неизбирательное.
Избирательное (селективное) действие - это действие терапевтических доз лекарств на специфические рецепторы. Например, действие сальбутамола на β 2 -адренорецепторы. Следует иметь в виду, что селективность лекарств относительна, при повышении дозы она исчезает.
Местное, резорбтивное.
Местное действие препарата осуществляется до его всасывания в кровь (например, мази).
Резорбтивное (системное) действие развивается после всасывания препарата в кровь. Таким действием обладает подавляющее большинство лекарств.
Вариант 8.
1 вопрос. Фармакокинетические параметры.
Распределение лекарственного средства в организме с учетом всех факторов, влияющих на этот процесс, характеризуется фармакокинетическим показателем - объемом распределения - V d (Volum of distribution). Это условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения в нем лекарственного средства, обнаруживаемого в терапевтической концентрации в плазме крови после однократного внутривенного введения, определяемый по формуле
где V d - объем распределения;
D - введенная доза лекарственного вещества,
С 0 - начальная концентрация в крови.
Объем распределения дает представление о фракции вещества, находящейся в плазме крови. Для липофильных соединений, легко проникающих через тканевые барьеры и имеющих широкое распределение, характерно высокое значение V d . . Если вещество в основном циркулирует в крови, V d имеет низкие величины. Данный параметр важен для рационального дозирования веществ.
Если для условного человека с массой тела 70 кг V d = 3 л (объем плазмы крови), это означает, что вещество находится в плазме крови, не проникает в форменные элементы крови и не выходит за пределы кровеносного русла.
V d = 15 л означает, что вещество находится в плазме крови (3 л), в межклеточной жидкости (12 л) и не проникает в клетки тканей.
V d = 40 л (общее количество жидкости в организме) означает, что вещество распределено во внеклеточной и внутриклеточной жидкости.
V d = 400–600–1000 л означает, что вещество депонировано в периферических тканях и его концентрация в крови низкая. Например, для имипрамина (трициклический антидепрессант) V d = 1600 л. В связи с этим концентрация имипрамина в крови очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ не эффективен.
Наиболее значимой величиной, характеризующей элиминацию лекарства, является системный, или общий, клиренс лекарственного вещества (СL). Клиренс – это объем плазмы, полностью освобождающийся от вещества в единицу времени (мл/мин или л/ч). Определяется по формулам:
СL системный = СL почечн. + СL печен. + СL др
CL = 0,693 x Vd / Т 1/2
где: V d – объем распределения;
Т 1/2 – период полуэлиминации
Для большинства лекарств клиренс – величина постоянная и его можно найти в справочниках. Клиническое значение – определение поддерживающей дозы, позволяющей достичь равновесную концентрацию в крови.
Важным параметром также является период полуэлиминации (t 1/2) - это время, за которое концентрация лекарственного вещества в плазме крови уменьшается на 50%.
Период полуэлиминации (можно определить по графику "концентрация-время", измерив интервал времени, за который любая концентрация вещества на кривой уменьшилась наполовину. Практически важно помнить, что за один период полувыведения из организма выводится 50% лекарственного средства, за два периода – 75%, за три периода – 90%, за четыре – 94%. Клиническое значение – определение кратности введения препарата и определения промежутка времени, необходимого для достижения равновесной концентрации в крови.
Т 1/2 = 0,693 / К е l
где: Т 1/2 – период полуэлиминации;
К el – константа элиминации, мл/мин; л/ч
Константа элиминации (К el) отражает скорость исчезновения вещества из организма вследствие метаболизма и выведения (уменьшение концентрации лекарства в крови за единицу времени, час -1 , мин -1). Клиническое значение – определение поддерживающей дозы препарата и кратности введения.
Стационарная концентрация (С ss) – концентрация, которая устанавливается в крови при поступлении лекарства в организм с определенной скоростью (лекарство вводится с той же скоростью, что и элиминируется). Клиническое значение – определение необходимой дозы лекарственного вещества.
Кумуляция - это накопление вещества в организме (материальная кумуляция ) или его эффектов (функциональная кумуляция ). Вероятность материальной кумуляции тем выше, чем медленнее препарат инактивируется в организме и чем прочнее он связывается с биосубстратом в тканях. Кумуляция всегда опасна из-за стремительного нарастания числа и выраженности разного рода осложнений, токсических реакций. Наибольшей склонностью к кумуляции обладают барбитураты, сердечные гликозиды и др. При функциональной кумуляции нарастание лечебного эффекта, переходящей в интоксикацию, обгоняет по времени физическое накопление препарата (его может и не быть). Так, при алкоголизме нарастающие изменения функции ЦНС могут приводить к развитию белой горячки. В данном случае вещество (спирт этиловый) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются лишь его нейротропные эффекты.
Синдром отмены возникает при внезапном прекращении приема ЛС в следующих случаях:
после прекращения обычной патогенетической фармакотерапии (например, обострение ИБС - нитраты, β-адреноблокаторы);
при отмене ЛС, способных вызвать синдром абстиненции (наркотические анальгетики, транквилизаторы, психостимуляторы);
при завершении терапии ЛС, аналоги которых вырабатываются в организме (глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны); прием данных препаратов может приводить к подавлению выработки эндогенных гормонов, что и сопровождается лекарственной зависимостью.
Предупредить синдром отмены можно лишь постепенным прекращением приема препарата.
Синдром «рикошета» (феномен отдачи)- представляет собой некоторую разновидность синдрома отмены. Суть феномена состоит в растормаживании регуляторного процесса или отдельной реакции, подавленных ранее лекарственным веществом. В результате происходит как бы суперкомпенсация процесса с резким обострением болезни по сравнению даже с долечебным уровнем.
Лучшим способом профилактики также является постепенная отмена препарата.
Вариант 9. (неточно).
1 вопрос. Понятие о пресистемной элиминации.
Пресистемная элиминация – разрушение и элиминация лекарственного вещества прежде, чем оно попадет к месту-мишени (инсулин не дают внутрь, т.к. он разрушается под действием ферментов ЖКТ). На пресистемную элиминацию оказывают влияние: разрушение лекарственного вещества ферментами ЖКТ, неполное всасывание, некоторые вещества подвергаются метаболическим превращениям в печени в результате «первого прохождения», связывание с белками плазмы крови. Исходя из этих показателей следует искать другие пути введения лекарственного препарата в организм.
Пресистемная элиминация - исчезновение вещества из организма до его попадания в систему кровообращения. Эта элиминация осуществляется в процессе прохождения вещества через стенку кишечника, при первом (first pass elimination) прохождении через печень и легкие.
Интенсивность пресистемной элиминации - один из параметров, который определяет величину биодоступности или биоусвоения вещества. Некоторые лекарственные средства настолько быстро элиминируют до всасывания в кровь, что их либо совершенно нерационально назначать через рот (лидокаин), либо надо назначать внутрь в дозе, существенно превышающей таковую при парентеральном введении (салбутамол, тербуталин, верапамил, анаприлин и пр.). В стенке кишечника (а также в легких, почках и некоторых других тканях) обнаружены те же ферментные системы, что и в печени, только их активность значительно меньше, чем в ней.
Пресистемная элиминация, эффект «первого» прохождения через печень - активный метаболизм лекарственного средства в печени, т.е. метаболизм до его поступления в системный кровоток. Препараты, подвергающиеся пресистемной элиминации, имеют низкую биодоступность при приеме внутрь даже при полном их всасывании.
РАЗДЕЛ 1. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
1.Фармакокинетика
2.Фармакодинамика
3.Принципы дозирования лекарственных средств
4.Реакции, обусловленные длительным приемом и отменой лекарственных средств
5.Комбинированное применение лекарственных средств
6.Виды лекарственной терапии
После изучения темы Вы будете знать:
· основные понятия фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств
· факторы, влияющие на действие лекарственных веществ в организме
· возможные изменения действия лекарственных веществ при повторных введениях
· виды комбинированного действия лекарственных средств
· виды побочного действия
· возможные варианты неблагоприятного действия лекарств на плод во время беременности
1. Фармакокинетика
Фармакокинетика – введение, всасывание, распределение, превращение (биотрансформация, метаболизм) и выделение (экскреция) лекарственных веществ из организма.
Пути введения лекарственных веществ
1. Энтеральный путь введения - это введение через ЖКТ (через рот – перорально, под язык – сублингвально, в прямую кишку – ректально, рассасывания за щекой – трансбуккально).
2. Парентеральный путь введения - это введение лекарственных веществ, минуя пищеварительный тракт.
2.1. пути введения без нарушения целостности покровов:
в нос, ухо, глаза, бронхи (ингаляционный), влагалище, уретру, мочевой пузырь, накожный и д.р.
2.2. пути введения с нарушением целостности покровов:
инъекции: подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, в полости суставов; внутрисердечный путь; внутрикостный путь, спинномозговой канал: субарахноидальный и эпидуральный пути и д.р.
Всасывание лекарств
Переход вещества из места введения в общий кровоток; скорость всасывания зависит от растворимости (в воде – гидрофильность или в жирах – липофильность) лекарственного вещества, пути введения, интенсивности кровотока в месте введения.
Механизмы всасывания
Диффузия - проникновение молекул за счет теплового движения.
Фильтрация - прохождение молекул через поры под действием давления.
Активный транспорт - перенос с затратами энергии.
Пиноцитоз - захват клеткой макромолекулярных соединений.
Биологическая доступность
Это скорость и полнота всасывания лекарства , определяющие время наступления действия и его силу. При внутривенном и внутриартериальном введении лекарственное вещество « всасывается» сразу и полностью, и его биодоступность составляет 100%. При введении через рот – хорошая биологическая доступность 50 – 60%.
Распределение
- процесс проникновения лекарства из кровотока в ткани , от него во многом зависит скорость наступления, сила и продолжительность действия.
Биологический барьер
Из крови лекарственные средства поступают в органы, преодолевая гистогематические барьеры – капиллярную стенку, гематоэнцефалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры.
Депонирование:
- лекарственные средства транспортируются к рецепторам и органам элиминации в форме депо с белками крови.
- лекарственные средства депонируются в жировой ткани, наркозный препарат тиопентал – натрий накапливается в скелетных мышцах, а затем в жировых депо.
Элиминация (лат. Elimino, eliminatum – выносить за порог, удалять) – это удаление лекарственных средств из организма в результате превращения (биотрансформации) и выделения (экскреции).
1. Превращение (биотрансформация или метаболизм)
В результате метаболических преобразований лекарства превращаются в менее активные и легко выводимые из организма метаболиты.
Выделение (экскреция)
Лекарственные средства и их метаболиты выводятся из организма с мочой, калом, выдыхаемым воздухом, секретами желез (молочными, дыхательными, слюнными, потовыми, слезными).
2. Фармакодинамика
Фармакодинамика – локализации, механизмы действия, фармакологические эффекты, виды действия лекарственных веществ.
Локализация действия - место действия лекарственного вещества (взаимодействие со специфическими рецепторами, нерецепторные механизмы действия встречаются редко).
Механизм действия - действие лекарственных средств определяется их способностью влиять как на общие, так и на специфические биологические реакции и процессы в организме.
Виды действия лекарственных веществ
1. Местное действие - действие лекарственных средств в месте их применения (до всасывания в кровь, например, вяжущие, местноанестезирующие).
2. Рефлекторное действие - действие, которое возникает при стимуляции лекарственным веществом рецепторов афферентного звена рефлекса.
3. Резорбтивное действие (общее) - действие лекарственных средств после их всасывания в кровь.
4. Прямое действие - действие направленное непосредственно на тот орган или систему, где имеются патологические изменения и проявляющиеся наряду с главным действием.
5 . Непрямое действие (косвенное) - результат прямого действия, вследствие которого улучшается деятельность другого органа или системы.
6. Основное (главное) действие - проявление фармакологического действия лекарственного вещества, которое используется в каждом конкретном случае с лечебной или профилактической целью.
7. Побочное действие - эффекты лекарственного вещества в терапевтической дозе, которые в конкретном случае нежелательны и проявляются наряду с главным действием.
8. Тератогенное действие (от греч. Teras – урод) возникает от начала 4 до 8-10 недели беременности и сопровождается развитием аномалий внутренних органов и систем плода, т.е. различных уродств.
9. Эмбриотоксическое действие (от греч.embryon – зародыш). Возникает в первые 3 недели после оплодотворения и заключается в отрицательном влиянии ЛС на эмбрион в просвете маточных труб или матки.
10. Фетотоксическое действие - действие препарата на плод в позднее время, не вызывающее уродства (от греч. Fetus –плод). Это результат реакции созревающего или уже зрелого плода на ЛС, которая практически мало чем отличается от реакции взрослого человека и может быть причиной тяжелой патологии или даже гибели плода и новорожденного.
3. Принципы дозирования лекарственных средств
Дозы
1. Однократная (разовая) доза - это количество лекарственного вещества на один прием.
2. Суточная доза - это доза, с помощью которой удается поддерживать терапевтическую концентрацию ЛС в плазме крови в течение суток.
3. Пробная доза - доза, с которой начинают лечение, учитывая, что в ряде случаев на прием некоторых ЛС возможны непредвиденные реакции фармакодинамического или аллергического типов.
4. Насыщающая доза - доза, с помощью которой удается создать в тканях необходимые концентрации ЛС.
5. Поддерживающая доза - доза, с помощью которой можно поддерживать плазменную и тканевую концентрацию ЛС в течение определенного времени, восполняя естественную убыль препарата за счет метаболизма и экскреции.
6. Ударная доза - доза, позволяющая создать оптимальные тканевые (или плазменные) концентрации препарата, необходимые для его конкуренции с определенным эндогенным субстратом.
Идиосинкразия - необычные реакции организма (часто обусловлены генетически) на введение лекарственного вещества.
4. Реакции, обусловленные длительным приемом и отменой лекарственных средств
1. Привыкание (толерантность) - снижение фармакологического эффекта лекарственного вещества на повторные введения одной и той же дозы.
Тахифилаксия - снижение эффекта лекарственного вещества после его введения с небольшими интервалами (быстрое привыкание).
2. Материальная кумуляция - накопление в организме лекарственного вещества.
3. Лекарственная зависимость - непреодолимое стремление к постоянному приему лекарственного средства.
Синдром абстиненции - психосоматические нарушения после прекращения приема лекарственного вещества. Возникает при прекращении приема вещества, вызывающего физическую зависимость.
4. Феномен отмены - возникает при внезапном прекращении приема ЛС. В основном при длительном приеме гормональных средств и состоит в стойком подавлении функции собственных желез и выпадении соответствующих гормонов из регуляции.
5. Феномен отдачи (рикошета) - состоит в растормаживании регуляторного процесса или отдельных реакций, подавленных ранее лекарственным веществом. В результате происходит как бы суперкомпенсация процесса с резким обострением болезни по сравнению даже с долечебным уровнем.