Острый промиелоцитарный лейкоз м3 прогноз. Острый промиелоцитарный лейкоз

Острый промиелоцитарный лейкоз

Суть болезни

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ, ОМЛ М3, ОПМЛ) – вариант острого миелоидного лейкоза. который характеризуется аномальным накоплением одного из видов миелоидных клеток – промиелоцитов. В свою очередь, промиелоциты (см. статью «Кроветворение ») – это клетки-предшественники гранулоцитов. возникающие на одной из стадий их созревания (миелобласты – промиелоциты – миелоциты – гранулоциты).

Частота встречаемости

ОПЛ составляет около 10% всех случаев острого миелоидного лейкоза. В отличие от многих других вариантов острого миелолейкоза, ОПЛ часто встречается не у пожилых, а у молодых взрослых: средний возраст больных в момент диагноза около 40 лет. Однако ОПЛ может встречаться в любом возрасте, включая детский.

Признаки и симптомы

Как и остальные виды острого лейкоза, ОПЛ обычно характеризуется проявлениями анемии (утомляемость, слабость, одышка) и тромбоцитопении. то есть недостатка тромбоцитов (повышенная кровоточивость, появление синяков и кровоподтеков). Недостаток нормальных лейкоцитов ведет к инфекциям. Кроме того, при ОПЛ может дополнительно наблюдаться кровоточивость, связанная с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Это наиболее грозный симптом ОПЛ.

Как правило, ОПЛ характеризуется очень быстрым появлением и нарастанием симптомов.

Диагностика

ОПЛ диагностируется на основании морфологического и цитохимического анализа образца костного мозга. Диагностика обязательно включает в себя обнаружение характерной хромосомной транслокации t(15;17) (иногда других, существенно более редких транслокаций) в ходе стандартного цитогенетического или молекулярно-генетического (полимеразная цепная реакция) анализа.

Лечение

Лечение ОПЛ отличается от терапии других форм острого миелоидного лейкоза использованием специфического лекарства - ATRA (полностью транс-ретиноевая кислота, третиноин, весаноид), которое как бы «перепрограммирует» лейкемические промиелоциты на превращение в зрелые гранулоциты. Обычно ATRA используется в сочетании с химиопрепаратами группы антрациклинов (даунорубицин, идарубицин), может также применяться цитарабин. Проводится несколько курсов лечения: индукция, консолидация и поддерживающая терапия в течение 1-2 лет.

К сожалению, примерно у 15% больных использование ATRA вызывает серьезные осложнения (синдром ретиноевой кислоты): одышку, повышение температуры, боли в костях, отеки, прибавку в весе, печеночную и/или почечную недостаточность и другие симптомы. Для лечения этих осложнений используется дексаметазон.

При рецидиве болезни, неэффективности или плохой переносимости терапии ATRA для лечения ОПЛ может применяться триоксид мышьяка (трисенокс, асадин), который во многих случаях характеризуется высокой эффективностью в сочетании с умеренной токсичностью. Среди возможных побочных действий триоксида мышьяка – дифференцировочный синдром, аналогичный упомянутому выше синдрому ретиноевой кислоты; иногда – нарушение сердечного ритма.

В случае рецидива или недостаточной эффективности обычной терапии может применяться аутологичная или аллогенная трансплантация костного мозга.

Прогноз

Без лечения больные ОПЛ погибают в течение нескольких недель, иногда даже считанных дней. Ранее ОПЛ считался разновидностью лейкоза с очень плохим прогнозом. Однако при использовании современных протоколов терапии ОПЛ поддается излечению лучше, чем остальные варианты острого миелоидного лейкоза. стойкая ремиссия достигается у подавляющего большинства больных (более 70%, у молодых пациентов - до 90%). Поскольку столь заметное улучшение связано с открытием лекарств, эффективных против именно этой конкретной разновидности лейкоза, специалисты возлагают надежду на то, что и для других вариантов острого миелоидного лейкоза будут в свое время найдены подобные специфические препараты.

Определение

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) является подтипом острого миелолейкоза (ОМЛ), рака крови и костного мозга. Составляет 5-10% случаев ОМЛ. Встречается во всех возрастных группах, но очень редко у детей в возрасте до 10 лет. Средний возраст больных - 38-40 лет, соотношение мужчин и женщин составляет 2:1.

Основными симптомами, связанными с геморрагическими проявлениями, наблюдаются у 90 % больных. Гепатомегалия и лимфаденопатия отмечается не более чем у 20% пациентов.

Причины

Истинная частота возникновения ОПЛ неизвестна, поскольку до недавнего времени в регистры заболеваемости острыми лейкозами ОПЛ вносили вместе с другими вариантами ОМЛ. Считается, что ОПЛ встречается в 5-15% всех случаев ОМЛ.

Существует несколько отличий в эпидемиологических характеристиках между острым миелоцитарным лейкозом (ОМЛ) и острым промиелоцитарным лейкозом, особенно это касается вероятности возникновения ОПЛ в зависимости от возраста. Так, для ОМЛ вероятность возникновения постепенно увеличивается пропорционально возрасту до 55 лет, а затем отмечается резкий экспоненциальный рост заболеваемости. При ОПЛ эта закономерность не выявляется. Хотя заболевание диагностируется во всех возрастных группах, но его частота крайне низка у больных в возрасте до 10 лет. В возрастной группе от 0 до 17 лет частота ОПЛ среди всех случаев ОМЛ составляет 3-4%. В возрасте от 10 лет до 20 лет вероятность возникновения ОПЛ постепенно возрастает, затем наблюдается плато до возраста 60 лет, после чего вероятность возникновения заболевания снижается. Большинство случаев ОПЛ диагностируют в возрасте от 20 до 60 лет. Медиана возраста при диагностике ОПЛ составляет 38 лет.

Другой существенной эпидемиологической характеристикой ОПЛ является высокая частота встречаемости у больных из Латинской Америки - 24,3%, что значительно выше, чем у представителей других этнических групп. Однако особенностей клинического течения заболевания или каких-либо принципиальных биологических отличий у них не обнаруживается. Также следует отметить, что частота встречаемости различных вариантов точек разрыва в гене PML (bcrl, bcr2, ЬсгЗ) отличается в зависимости от этнического происхождения. Например, отмечают большую частоту выявления (63- 75%) у больных латиноамериканского происхождения bcrl транскрипта, чем у больных в Италии - 59,4%, Испании - 56%, Великобритании - 61%, США - 54%. Столь же высокие цифры по частоте определения первого варианта транскрипта отмечены и у больных из Азии - в Китае, например, встречаемость составляет 69%. Полагают, что у больных из Латинской Америки, большинство из которых являются метисами, то есть потомками кавказоидов и американских аборигенов, иммигрировавших в Америку из восточной Азии почти 12 тысяч лет назад, сохранилась генетическая предрасположенность, свойственная азиатам, к более высокой частоте bcrl.

В последние годы все больше описывается случаев возникновения ОПЛ как вторичного лейкоза, связанного с предшествующей химиотерапией и облучением. Большие многоцентровые исследования свидетельствуют о том, что вторичный ОПЛ в большинстве случаев возникает не позднее трех лет после завершения химиотерапии по поводу первичного онкологического заболевания ингибиторами топоизомеразы II (антрациклины, или митоксантрон, реже - этопозид). У 57% больных первичной опухолью был рак молочной железы, далее следуют лимфомы, значительно реже лимфогранулематоз. Среднее время от завершения терапии по поводу первичной опухоли до момента диагностики вторичного ОПЛ составляет 24 месяца (от 15 месяцев до 8 лет). По мере увеличения агрессивности химиотерапевтического воздействия увеличивается вероятность развития вторичного ОПЛ, как, впрочем, может уменьшаться и временной интервал от момента завершения химиотерапии и возникновения острого лейкоза. Все вторичные ОПЛ были отнесены к классическому гипергранулярному варианту, во всех этих случаях выявлялась транслокация t (15; 17), результаты терапии при них не отличались от таковых при первичных ОПЛ. Все исследователи отмечают, что прогноз при вторичном ОПЛ столь же оптимистичный, как и при de novo в случаях, если использовать адекватную химиотерапевтическую тактику.

Интересно отметить, что описаны промиелоцитарные властные кризы хронического миелолейкоза (ХМЛ). В описываемых случаях промиелоцитарный бластный криз был диагностирован у больных с ранее доказанным хроническим миелолейкозом. В одном случае диагноз промиелоцитарного криза подтверждается морфологически, иммунофенотипически и цитогенетически (FISH-исследование на t). В другом случае при властном кризе выявляют типичный маркер ОПЛ - транскрипт PML-RARa.

Симптомы

ОПЛ представляет собой четко очерченную нозологическую форму с настолько характерными клинико-лабораторными признаками (типичная морфология опухолевых клеток, тяжелый геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, избыточно активированный фибринолиз, ДВС-синдром, обычно лейкопения), что диагноз порой можно установить, основываясь лишь на клинических проявлениях. При этом в клинической практике можно столкнуться и со случаями ОПЛ, которые протекают не столь драматично - отсутствуют проявления геморрагического синдрома, больные в течение нескольких месяцев могут наблюдаться по поводу лейкопении, умеренной тромбоцитопении.

Проявления геморрагического синдрома (кровоточивость десен, повышенная травмируемость кожных покровов, синяки, петехии, нередко кровотечения из носа, желудочно-кишечного тракта) имеются у 90% пациентов на момент диагностики. Гепатоспленомегалия или лимфоаденопатия определяются менее чем у 20% пациентов.

У 80% больных манифестация заболевания характеризуется лейкопенией (медиана числа лейкоцитов составляет 1,8х10 9 /л.), причем, чаще всего лейкопения обнаруживается у больных с гипергранулярным вариантом ОПЛ. Хотелось бы отметить, что если у больного в момент диагностики острого лейкоза определяется лейкопения менее 1х10 9 /л., особенно в сочетании с гипофибриногенемией, то с большой долей вероятности можно предполагать промиелоцитарный вариант ОМЛ. У 15-20% пациентов, преимущественно с гипогранулярным вариантом заболевания, в дебюте болезни выявляется гиперлейкоцитоз (медиана 83х10 9 /л.) с увеличением числа лейкоцитов до 150 и более тысяч. У подавляющего числа больных (80-90%) определяется анемия, причем у половины из них концентрация гемоглобина составляет менее 100 г/л. У 75% больных содержание тромбоцитов снижается до 50х10 9 /л. и ниже. Лабораторные признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и истощенного фибринолиза определяются у 80-90% пациентов.

Диагностика

Морфологические особенности опухолевых клеток при ОПЛ настолько характерны, что в большинстве случаев не требуется никаких дополнительных методов исследования для установления правильного диагноза. С момента выделения ОПЛ в отдельную форму ОМЛ, все исследователи отмечали, что бластные клетки при ОПЛ прежде всего характеризуются значительным ядерным полиморфизмом и наличием крупной фиолетово-бурой зернистости, густо заполняющей цитоплазму. Вне всякого сомнения, эти морфологические признаки свойственны классическому - гипергранулярному - варианту ОПЛ. Гипогранулярный вариант определяется в 15-20% всех случаев ОПЛ. При обычной окраске в цитоплазме опухолевых клеток обнаруживается лишь несколько мелких гранул или они не выявляются вовсе, при этом все остальные признаки (клинические, цитогенетические) ОПЛ присутствуют.

Для ОПЛ исключительно важным является получение адекватного костномозгового пунктата, так как большинство форм характеризуется глубокой лейкопенией. Также высока вероятность того, что аспират костного мозга свернется, и диагностический материал не будет получен.

В большинстве случаев ОПЛ (90-95%) процент миелобластов составляет менее 30, в среднем 8-10. Основным опухолевым субстратом являются аномальные промиелоциты, в цитоплазме которых содержится множество грубых азурофильных гранул, плотность которых часто такова, что контуры ядра клетки не определяются. Азурофильные гранулы обычно больше по размерам (иногда в несколько раз) и более яркие по окраске, чем в нормальных промиелоцитах. Часто при морфологическом анализе выявляется небольшая популяция промиелоцитов, которые содержат обильную, необычно нежную, ржавого цвета зернистость. Ядро клеток характеризуется исключительным разнообразием (и по размерам, и по форме, и по структуре). Ядерный хроматин может быть нежным, «бластным» по структуре, или скомканным, грубым, неоднородным, как у незрелых моноцитов. Причем, клетки с моноцитоидным ядром содержат относительно редкие гранулы. Иногда может выявляться популяция клеток с очень необильной азурофильной зернистостью, но резко базофильной цитоплазмой, в которых ядро двухдольчатое или как-то необычно разделено на доли. Размеры большинства таких клеток в два раза меньше, чем у нормального промиелоцита. Эти гипербазофильные промиелоциты чаще всего выявляются в незначительном количестве. Реже они могут составлять основную популяцию клеток периферической крови, при этом в костном мозге будут присутствовать классические гипергранулированные промиелоциты. Гипербазофильные промиелоциты могут иногда напоминать микромегакариоциты, тем более что в этих клетках в ряде случаев описываются цитоплазматические выросты.

В 90-95% случаев гипергранулярного варианта ОПЛ в промиелоцитах обнаруживаются множественные тонкие палочки Ауэра, часто переплетенные между собой, напоминающие «вязанки хвороста». В некоторых случаях эти пучки палочек Ауэра легче выявляются на недокрашенных мазках, нежели на хорошо прокрашенных препаратах. В редких случаях в промиелоцитах определяются крупные, круглые или овальные азурофильные включения, напоминающие таковые при синдроме Чегиака-Хигаси. В созревающих нейтрофилах при ОПЛ могут определяться диспластические признаки - малосегментированное ядро и уменьшение числа гранул в цитоплазме. Мазок периферической крови в ряде случаев обнаруживает морфологические признаки разрушения эритроцитов вследствие диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) - анизоцитоз, сфероцитоз. При микрогранулярном варианте ОПЛ зернистость в промиелоцитах очень нежная, менее плотная, иногда совсем отсутствует. Ядро в клетках отличается значительной уродливостью - складчатое, дольчатое, напоминающее моноциты. Почти всегда можно найти клетки с характерными палочками Ауэра или подобными им включениями.

Интересен тот факт, что при тщательном микроскопическом исследовании опухолевых клеток ОПЛ могут быть выделены определенные морфологические признаки, позволяющие предположить наличие тех или иных цитогенетических аномалий, свойственных различным вариантам ОПЛ. Выделено 15 морфологических подтипов ОПЛ. Оценивалась форма ядра (правильная - округлая или овальная; неправильная - бобовидная, двухлопастная, дольчатая), степень гранулированности цитоплазмы (гипергранулярная и гипогранулярная, азурофильные гранулы), наличие или отсутствие палочек Ауэра. Также отдельно оценивалось присутствие базофильных гранул, гранул Чегиака-Хигаси, наличие пельгероподобных клеток. Анализ сделан на небольшом материале, (90 пациентов) и, конечно, не может служить однозначным руководством к определению цитогенетического варианта ОПЛ без проведения самого цитогенетического анализа. Любая морфологическая оценка является в достаточной степени субъективной и, по-видимому, требует экспертного подхода. Тем не менее, если при ОПЛ бластные клетки характеризуются правильной 4 формой ядра (не дольчатое, не двухлопастное) с четкими контурами, отсутствием пучков палочек Ауэра, мелкой зернистостью, если встречается большое количество пельгероподобных клеток, то можно предположить, что при данном ОПЛ будет выявлена транслокация t (15; 17) с химерным геном PLZF/RARoc.

Помимо столь подробного дифференцирования разных морфологических вариантов ОПЛ, существуют более простые способы выделения различных подтипов ОПЛ. Итальянские исследователи предлагают обращать внимание на следующие формы: 1) классический гипергранулярный ОПЛ; 2) микрогранулярный ОПЛ; 3) ОПЛ с избытком базофилов; 4) эозинофильный лейкоз с маркером ОПЛ PML-RARa; 5) ОПЛ с базофильными гранулами; 6) морфологически подобный ОПЛ лейкоз без классических маркеров.

Обычная гистологическая характеристика ОПЛ (по данным трепанобиопсии костного мозга) включает в себя резко гиперклеточный костный мозг, представленный, в основном, атипичными промиелоцитами с единичными островками остаточного нормального гемопоэза. Редко встречаются скопления эритробластов, единичные мегакариоциты. Аномальные промиелоциты характеризуются интенсивно окрашенной эозинофильной цитоплазмой при окраске гематоксилин-эозином. В цитоплазме четко видна зернистость, которая может напоминать таковую у тучных клеток или эозинофилов. Причем, даже в гистологическом препарате могут быть видны палочки Ауэра. Границы цитоплазмы у опухолевых клеток чаще всего неправильные или плохо определяются. При малом увеличении аномальные промиелоциты могут напоминать также плазматические клетки. При ОПЛ в костном мозге отмечается резкое увеличение васкуляризации и такой показатель, как «плотность микрососудов» (число сосудов на одно поле зрения при увеличении 600х), существенно превышает контрольные показатели: 7 в сравнении с 2,4 сосудов на одно поле зрения (р<0,0001).

Описаны случаи ОПЛ, протекающие с фиброзом костного мозга. Чаще определяется незначительное увеличение ретикулиновых волокон, но встречаются случаи с фиброзом, выраженным в такой степени, что нет возможности произвести аспирационное исследование костного мозга. Все эти случаи представляют собой вариантный тип ОПЛ (микрогранулярный).

При электронной микроскопии в цитоплазме клеток ОПЛ обнаруживается множество электронноплотных гранул. Различия между гипер- и гипогранулярными вариантами ОПЛ выражаются в числе и размерах гранул. При гипергранулярном варианте ОПЛ размеры гранул варьируют от 120 до 1000 микрон в диаметре, причем большинство из гранул с большим диаметром. При микрогранулярном варианте определяются мелкие гранулы (100-400 микрон), лежащие неплотно и рыхло. Палочки Ауэра при ОПЛ отличаются от таковых при других ОМЛ. Ультраструктура их представлена тубу-лярными элементами, сложенными гексагонально и повторяющимися с периодичностью в 250 микрон. При других ОМЛ палочки Ауэра не имеют тубулярной структуры, а представлены пластинами, лежащими с периодичностью в 6-10 микрон. Грубый эндоплазматический ретикулум обычно существенно расширен и заполнен плотным аморфным материалом. Различают два вида организации ретикулума: мультиламинарную, состоящую из, как минимум, двух параллельно лежащих цистерн, и звездчатую. Последняя является характерным признаком опухолевых клеток ОПЛ.

При цитохимическом исследовании в лейкемических промиелоцитах как при гипергранулярном, так и при гипогранулярном вариантах определяется высокая активность МПО, ХАЭ. Наблюдается интенсивное окрашивание СЧВ. При PAS-реакции в цитоплазме клеток обнаруживается выраженная диффузная окраска. При использовании толуидинового синего отмечается специфическое для данной формы ОМЛ метахроматическое окрашивание цитоплазмы клеток. Активность КФ в лейкемических клетках колеблется от слабой до умеренной. Реакция при определении активности α-НЭ слабая, ингибируется фторидом натрия. Напротив, при определении активности КНЭ отмечается интенсивное диффузное окрашивание цитоплазмы клеток. Палочки Ауэра, содержащиеся в цитоплазме клеток, обнаруживают положительную реакцию при выявлении активности МПО, ХАЭ, КНЭ и окраске СЧВ.

При цитогенетическом исследовании у большинства больных определяется транслокация t (15; 17), при которой ген α рецептора ретиноевой кислоты (RARA) на хромосоме 17р21 сливается с геном одного из факторов транскрипции (ген промиелоцитарного лейкоза PML) на хромосоме 15q22. Получены специфические к химерному белку мкАТ PG-M3 и PML (5Е19).

Дифференциальную диагностику обычно проводят при ОМЛ M3v с М5 (активность МПО и ХАЭ во всех субстратных клетках, отсутствие антигена CD 14 при M3v), с ОМЛ М2 с гипергранулярными промиелоцитами (отсутствие «faggot-клеток», активности НЭ и КНЭ, экспрессии антигена CD9 и транслокации t (15; 17) при ОМЛ М2).

Дифференциальный диагноз с ОМЛ М4 основывается на анализе цитоморфологических и цитохимических признаков лейкемических клеток. При ОМЛ М4 часть бластов обнаруживает отрицательную реакцию при выявлении α-НЭ и КНЭ, слабую или отрицательную реакцию при определении активности МПО и ХАЭ. Малые гипербазофильные промиелоциты при ОМЛ M3v в некоторых случаях могут напоминать микромегакариоциты при ОМЛ М7, однако последние всегда отрицательно реагируют при цитохимическом выявлении активности МПО и ХАЭ.

Профилактика

До настоящего времени ATRA (третиноина или весаноида - коммерческие названия препарата) - единственный лекарственный препарат, не обладающий цитостатическим эффектом и позволяющий достигать полной ремиссии при остром лейкозе. К сожалению, монотерапия ATRA не приводит к длительной безрецидивной выживаемости, так как у всех больных ОПЛ развивается рецидив болезни. Поэтому современная терапия ОПЛ предполагает сочетанное использование препаратов ретиноевой кислоты и цитостатических средств.

Маркерная транслокация при ОПЛ предоставляет возможность проследить судьбу лейкемического клона в период ремиссии. PML-RARa транскрипт определяется у всех больных с полной ремиссией, достигнутой только при использовании ATRA, а также у большинства больных, у которых полная ремиссия получена после первого индукционного лечения с помощью одних цитостатических препаратов. Следует отметить, что определяется четкая взаимосвязь негативными результатами по выявлению химерного транскрипта с помощью ПЦР и вероятностью сохранения полной ремиссии.

По мере накопления опыта по лечению ОПЛ с помощью ATRA у части больных выявляли резистентность заболевания к ретиноидам; в ряде этих случаев отмечали отсутствие маркерной транслокации t (15; 17). Эти наблюдения способствовали дальнейшим исследованиям дифференцированию вариантов ОПЛ. Вначале предполагали, что случаи классического ОПЛ ассоциированы с t (15;17). Однако к настоящему времени описаны три наиболее часто встречающиеся альтернативные транслокации: t(ll;17)(q23;p21); t(ll;17)(ql3;p21) 5;17)(q35;p21). При этих транслокациях ген RARa взаимодействует с генами на 11 паре хромосом PLFZ (ген промиелоцитарного лейкоза с «цинковыми пальцами») и NuMA (ядерный митотический аппарат) и на 5-й паре хромосом - с геном NPM (нуклеофосмин).

Метаболизм ATRA при ежедневном использовании изменяется таким образом: через 1-2 нед. лечения концентрация препарата в плазме снижается в пять и более раз по сравнению с приемом ATRA первую неделю, что является недостаточным для оказания эффекта на лейкемические клетки. Механизм развития этого феномена резистентности объясняется следующим образом: 1) абсорбция препарата со временем снижается; 2) повышается активность цитохрома Р 450 и липидных гидроксипероксидаз; 3) увеличивается содержание CRAB-белков. После отмены ATRA механизм метаболизма препарата восстанавливается. Резистентность, возникающая на фоне терапии ATRA, не развивается при лечении 13-цисретиноевой кислотой. В настоящее время для преодоления приобретенной резистентности, особенно в период проведения поддерживающей терапии ОПЛ, ряд исследователей предлагают использовать ATRA в сочетании с интерфероном-альфа или назначать препарат короткими (7-15 дней) курсами с интервалами в 1-2 нед.

Таким образом, при внедрении препаратов ATRA в программы химиотерапии ОПЛ были разработаны следующие принципы терапии этой формы лейкоза: 1) ATRA следует назначать одномоментно с курсом химиотерапии либо за 3 дня до него; 2) прием ATRA должен быть длительным, минимум 30 дней; 3) ATRA должна использоваться и в период поддерживающего лечения. Следует подчеркнуть, что принципы лечения ОПЛ, определенные в то время, когда ATRA не использовалась, сохраняют свою значимость. Во-первых, необходимо использовать антрациклиновые антибиотики в высоких дозах (даунорубицин в дозе 60 мг/м 2 и более или идарубицин в дозе 12 мг/м 2) как в период индукции, так и консолидации; во-вторых, поддерживающее лечение осуществлять после завершения программы индукции/консолидации. Несмотря на эти, казалось бы, абсолютно четкие принципы современной терапии ОПЛ, многие вопросы остаются открытыми. Так неясно, нужен ли цитарабин в терапии ОПЛ; какие антрациклиновые антибиотики и их дозы наиболее эффективны; вариант поддерживающей терапии и ее продолжительность.

Здравствуйте. Удаление матки (лапароскопически или полостной операцией) необходимо в большинстве случаев. Шейка матки также должна удаляться всегда. Биопсия или полное удаление лимфатических узлов (тазовых и парааортальных) требуется в большинстве случаев.

Острый промиелоцетарный лейкоз относится к опухолевым заболеваниям кровеносной системы и является разновидностью миелоидного лейкоза (ОМЛ). Был описан в 1957 г. и заслужил плохую репутацию. Но современная медицина позволяет жить с таким заболеванием: 12 лет без рецидива. При стандартном проявлении, успешность лечения составляет более 70%, что превышает средний процент благоприятного исхода среди патологий данной группы.

Синтез белых клеток (гранулоцитов) – это процесс, включающий 4 стадии созревания. Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) начинается, когда созревающие клетки достигают второго этапа, становятся промиелоцитами и перестают развиваться. Это видно на фото.

Это вызывает сбой, который выражается в следующих процессах:

1. Снижение содержания в крови эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов.
2. Замена костного мозга быстро развивающейся опухолью.

Единственной причиной такого поведения организма, медики считают хромосомную транслокацию. В группе риска находятся представители латиноамериканской и южно-европейской расы.

Зафиксированы редкие случаи развития ОПЛ при лечении препаратами:

• алкилирующими агентами;
• ингибиторами топоизомеразы II;
• атрациклинами.

Неконтролируемое размножение незрелых клеток вызвано перестройкой 15 и 17-ой хромосом. Мутация происходит с участием рецептора ретиноевой кислоты и гена, ответственного за деление промиелоцитов. В результате образуется новый ген, который не реагирует на ретиноевую кислоту.

Заболевание характеризуется рядом других генетических изменений, возникающих вследствие описанных нарушений. Эти мутации не влияют на курс оздоровления и смертность.

ОПЛ выявляется у детей и взрослых.

Привязка к возрасту проявляется так:

• 0-17 лет – заболевают 3-4%;
• 10-20 лет – количество постепенно возрастает и останавливается на 5%;
• 20-60 лет – до 10%;
• старше 60 лет – вероятность развития опухоли резко падает.

Ребёнок до 10 лет практически не подвержен развитию опухоли данного вида. Наиболее часто заболевают люди в возрасте 38-40 лет. В Азии распространённость заболевания достигает 69%. Среди жителей Латинской Америки – 73%. Предполагается, что это обусловлено генетическими особенностями рас.

Риск возникновения промиелоцитарного лейкоза в результате химиотерапии составляет 1,7-5,8%. Чаще избыток промиелоцитов фиксируется после рака молочной железы.

Симптомы

ОПЛ характеризуется скоротечностью. Симптоматика сводится к проявлениям недостатка нормальных кровяных телец и анемии.

1. Образуются кровотечения и кровоподтёки из носа, дёсен, в местах незначительного повреждения кожи. Увеличивается менструальное кровотечение у женщин. Образуются синяки.
2. Слабость, быстрая утомляемость, одышка, затруднение дыхания.
3. Возможно возникновение инфекционных заболеваний из-за сниженного количества лейкоцитов.

Внутренние органы сохраняют привычную величину. Наиболее опасным симптомом является синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС).

ДВС характеризуется внутренними кровоизлияниями из-за разрушения стенок сосудов (геморрагический синдром). Этот процесс происходит при ОПЛ быстрее, чем при ОМЛ. Требуется начать лечение до его появления, чтобы не допустить гибели больного.

Используется комплекс методов для диагностирования ОПЛ.

1. Общий клинический анализ крови. Выявляется количество лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, гемоглобина. По формуле определяется содержание незрелых клеток.
2. Миелограмма – анализ не менее 10 мазков костного мозга.
3. Анализ Ликвора – определение цвета костномозговой жидкости. Проводится только при отсутствии кровоизлияний.
4. До начала оздоровительных курсов необходимо провести УЗИ брюшной полости, рентгенографию, эхокардиографию и электрокардиограмму.

Дополнительно могут быть назначены компьютерная или магнитно-резонансная томография головного мозга (КТ или МРТ). На основании всех анализов устанавливается форма проявления (по величине гранул промиелоцитов) ОПЛ и группа риска (по количеству лейкоцитов до начала терапии).

Для постановки диагноза потребуется молекулярно-генетический анализ. С его помощью выявляется мутирующий транскрипт или транслокация. Без данной процедуры диагноз считается неподтверждённым.

Оптимальный курс оздоровления включает транс-ретиноевую кислоту (ATRA). Вещество участвует в сложном процессе взаимодействия хромосом с белками, запускает определённые генные процессы. Результатом становится самоуничтожение лейкозных клеток.

Но продолжительность эффекта при воздействии одной только кислотой крайне мала.

Поэтому её применяют в комплексе по одной из схем:

1. ATRA + триоксид мышьяка – считается самой эффективной схемой, и включена в стандарт с 2013 года. При таком курсе, онкологи стараются не применять химиотерапию. Исключением могут стать частные случаи и рецидивы. Триоксид мышьяка менее токсичен, что даёт однозначное преимущество перед химиопрепаратами.
2. ATRA + монотерапия атрациклином. Методика считалась стандартной до 2013 г. Сейчас используется в случае невозможности проведения предыдущей.

Воздействие транс-ретиноевой кислоты на организм уникально. Фактически она просто нормализует нарушенные процессы. Но от побочных эффектов это вещество не страхует.

На фоне приёма ATRA развивается ряд несущественных патологий. Все они являются следствием гипервитаминоза витамина А. Также кислота часто вызывает приступы ДВС. Это требует немедленных действий со стороны врача.

Консолидационная программа

Поддержку ремиссии осуществляют в течение 2 лет.

Применяют ATRA в комплексе с цитостатиками:

• меркаптопурин;
• метотрескат.

На базе исследований, проведённых в европейских странах и США, можно сделать вывод, что после установления ремиссии пациенты нуждаются в поддерживающей терапии. По Р.Ф. точной статистики заболеваемости нет. Общая численность лейкозов составляет порядка 5 тысяч случаев в год.

Триоксид мышьяка

Исторические сведения указывают на применение этого вещества в качестве яда и лекарственного средства. С начала прошлого века проводились успешные исследования в терапии сифилиса. Десятки лет используется в стоматологии. Первые упоминания о лечении им онкологии относятся к 70 годам ХХ века.

Наиболее значимыми являются американские и китайские исследования в лечении второй линии ОПЛ.

Они показали следующие результаты:

1. Китай. 90% случаев вторичных очагов было ликвидировано исключительно мышьяком. У 14 из 15 пациентов наблюдалось полное выздоровление после нескольких рецидивов.
2. США. У 6 из 7 больных отмечена полная ремиссия на молекулярном уровне. Однако изначально обследовалось 10 человек, 3 из которых внезапно скончались. Авторы отмечают, что это могло быть вызвано расовой генетикой или увеличенной дозой препарата.

В целом триоксид оценивается медиками положительно. Выявляются ATRA-подобные побочные эффекты, которые успешно ликвидируются. Отзывы соотечественников о препаратах, используемых в лечении ОПЛ, практически отсутствуют. Это связано с низкой заболеваемостью в России, а также использованием в стационарах.

Низкая токсичность триоксида мышьяка и естественность процессов при приёме ATRA дают надежду на применение при других формах рака. Проводятся исследования действия этих веществ на различные опухоли.

Промиелоцитарный лейкоз – редкое заболевание, которое поддаётся успешному лечению, хорошо прогнозируется. Однако существуют высокие риски его быстрого развития и внезапного летального исхода. При появлении первых симптомов необходимо обратиться к врачу.

ОСТРЫЙ ПРОМИЕЛОЦИТАРНЫЙ ЛЕЙКОЗ (ОПМЛ): ЛЕЧЕНИЕ ВЕСАНОИДОМ.

ОПМЛ - отдельный подтип острого миелолейкоза со специфической клинической картиной и биологическими характеристиками. По французско-американско-британской номенклатуре (FAB) ОПМЛ классифицируется как острый миелолейкоз МЗ (18, 19). С эпидемиологической точки зрения ОПМЛ отличается от других миелолейкозов. Он составляет 5-10% всех острых миелолейкозов, чаще всего возникает в возрасте от 15 до 60 лет и у женщин наблюдается чаще, чем у мужчин.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВЕСАНОИДА® ПРИ ОПМЛ

Эффективность Весаноида® при ОПМЛ изучали в ряде открытых неконтролированных исследований и в рандомизированном сравнительном исследовании.

ОТКРЫТЫЕ И НЕКОНТРОЛИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ (6-12, 20-22)

Дизайн исследований

Открытые неконтролированные исследования проводились, главным образом, в Китае, Франции, США и Японии. В них вошли как впервые выявленные больные, так и пациенты с рецидивами или резистентные к традиционной цитотоксической терапии.

Режим дозирования

Больные получали препарат в дозе 45 мг/м2 в сутки, разделенной на два равных приема. В одном исследовании больные получали меньшую дозу (25 мг/м2 в сутки). В ранних исследованиях Весаноид® назначали до возникновения рецидива (в нью-йоркском исследовании медиана продолжительности ремиссии составила 3.5 месяца, а диапазон - от 1 до 23 месяцев). По мере накопления опыта удалось улучшить результаты терапии, назначая Весаноид только до достижения полной ремиссии, а затем переходя на два или три курса консолидационной терапии цитотоксическими препаратами (даунорубицином и цитозинарабинозидом).

Индукция ремиссии

В таблице 2 суммированы данные о клинической активности Весаноида®, полученные у 559 больных. Анализ обобщенных данных из Китая, Франции, Нью-Йорка и Японии показал, что средняя частота полной ремиссии составила 84.6%.

Однако эти результаты нуждаются в дальнейшем анализе. Во-первых, они включают как впервые выявленных больных, так и пациентов с рецидивами или с резистентностью к традиционной цитотоксической терапии. Во-вторых, у некоторой части больных хромосомная транслокация t(15; 17) при цитогенетическом анализе или молекулярном тестировании методом ПЦР не была обнаружена. Тем не менее, частота полной ремиссии была очень большой. У пациентов, у которых методом ПЦР был обнаружен белок, кодируемый "слитым" геном PML/PPK-a, частота полной ремиссии достигала 100%.

Время, необходимое для достижения полной ремиссии, в большинстве исследований варьировало от одного до трех месяцев. Медиана времени до развития ремиссии в шанхайском исследовании составила 44 дня, в нью-йоркском - 39 дней. Мнение, что при лечении Весаноидом® ремиссия достигается позже, чем при химиотерапии, неверно, поскольку многим больным, получающим химиотерапию, требуется не один, а большее число курсов индукционной терапии.

Часто - но не всегда - обратная динамика коагулопатии является первым признаком положительного эффекта Весаноида®. Этот эффект может наблюдаться в первые 6 дней терапии. Необходимо регулярно контролировать показатели свертывания крови (в том числе уровень фибриногена, продуктов деградации фибрина и D-димеров), вплоть до их нормализации. Больным с симптомами диссеминированного внутрисосудистого свертывания нужно переливать тромбоцитарную массу и свежезамороженную плазму для поддержания числа тромбоцитов на уровне не менее 50000 клеток в 1 мкл и концентрации фибриногена не менее 100 мг%. Гепаринотерапию оставляют в резерве для пациентов с выраженным или персистирующим повышением концентрации продуктов деградации фибрина или с тромбозами. Ингибиторы фибринолиза (например, е-аминокапроновую кислоту) нужно вводить при начинающемся или угрожающем жизни внутричерепном кровоизлиянии или кровоизлиянии в сетчатку.

В таблице 3 (20) указано, на какой день терапии удовлетворялись критерии ремиссии у впервые выявленных больных и у пациентов с рецидивами. В обеих группах частота полной ремиссии составила 86%.

Разницы в положительной динамике между впервые выявленными пациентами и больными с рецидивами ОПМЛ не было.

Место	Число больных	Число (%) больных с полной ремиссией
			Huang et al., 1988 Sun el al„ 1992
Париж, Франция			Degos et al., 1990 Castaigne et al., 1990
Нью-Йорк, США			Warrell et al., 1991
Сужу, Китай			Chen et al., 1991
Нагоя, Япония			Ohno et al., 1993

Таблица 2. Клинические исследования монотерапии Весаноидом® для индукции ремиссии острого промиелоцитарного лейкоза

Таблица 3. Время наступления клинического ответа у больных ОПМЛ

Все вышеуказанные данные были получены при использовании режима дозирования Весаноида® по 45 мг/м2 в сутки. В небольшом исследовании с меньшей дозой -25 мг/м2 в сутки - эффективность препарата была такой же. У 24 из 30 больных (80%) была достигнута полная ремиссия, для этого потребовалось 45 дней (медиана) (22).

Длительность ремиссии

Хотя первичная резистентность к полностью транс-ретиноевой кислоте для больных с типичными молекулярными характеристиками острого промиелоцитарного лейкоза явно нехарактерна, все исследователи отмечают кратковременность ремиссий, достигнутых и поддерживаемых с помощью Весаноида®. Однако в действительности число больных с ремиссиями, которые поддерживались только полностью транс-ретиноевой кислотой, довольно мало. Медиана продолжительности ремиссии в нью-йоркском исследовании составила 3, 5 месяца (диапазон - от 1 до 23 месяцев). В других исследованиях ремиссии имели аналогичную продолжительность. Ремиссии длительностью более одного года наблюдаются лишь у небольшого числа больных, получающих монотерапию Весаноидом®.

Китайские, французские, американские и японские исследователи получают все больше данных о том, что применение комбинированной индукционной терапии, с включением в нее Весаноида®, с последующей консолидационной стандартной химиотерапией, приводит к ремиссии, которая продолжается столько же, а может быть, и дольше, чем ремиссия при использовании только традиционной химиотерапии. После достижения полной ремиссии применение Весаноида® преимуществ, по-видимому, не имеет. Как правило, если на фоне лечения Весаноидом® у больного возникает рецидив, то повторной ремиссии с помощью Весаноида® достичь не удается. Однако, резистентность к традиционной химиотерапии у таких больных, по-видимому, не возрастает.

Приобретенная резистентность

С учетом относительно короткой продолжительности ремиссии, приобретенная резистентность к Весаноиду может возникать, с теоретической точки зрения, по генетическим или эпигенетическим причинам.

Непрерывная ежедневная терапия Весаноидом® приводит к выраженному снижению концентраций препарата в плазме. Возможные механизмы ускоренного клиренса заключаются в индукции ферментов системы цитохрома Р450 и усилении экспрессии клеточных белков, связывающих ретиноевую кислоту. Эти биологические механизмы функционируют во взаимосвязи, модулируя внутриклеточные концентрации ретиноидов. Снижение концентраций ретиноидов в плазме коррелирует с возникновением рецидива и клинической резистентности. Это заставляет предполагать, что клинический неуспех длительной терапии может быть обусловлен невозможностью поддержать эффективные концентрации препарата in vivo, стимулирующие дифференцировку клеток. Характерные фармакологические свойства препарата позволяют также думать, что он, по сравнению с другими потенциально эффективными ретиноидами, может оказаться неэффективным для поддерживающей терапии ОПМЛ.

РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ (23, 24)

Европейская группа APL 91, возглавляемая проф. Degos и д-ром Fenaux, провела многоцентровое рандомизированное исследование у больных с впервые выявленным ОПМЛ. Целью исследования было сравнение лечения Весаноидом® в сочетании с химиотерапией с применением только химиотерапии.

Больные и методы

Дизайн исследования

В это международное многоцентровое рандомизированное исследование с параллельными группами был включен, в общей сложности, 101 больной с впервые выявленным ОПМЛ, в возрасте до 65 лет.

Диагноз ОПМЛ ставили по морфологическим критериям группы FAB. Он должен был подтверждаться наличием хромосомной транслокации t(15; 17) или гена PML/PPK-а, что выявлялось методом ПЦР-ОТ.

Схема лечения (рис. 9)

	Фаза индукции	Фаза консолидации
В группе Весаноида® химиотерапию (цикл I) начинали в 1-й день приема Весаноида®, если число лейкоцитов к моменту диагноза превышало 5000 в 1 мкл; или же начинали сразу же, если на 5-й, 10-й и 15-й день приема Весаноида число лейкоцитов превышало, соответственно, 6000,10000 и 15000 клеток в 1 мкл. Если у пациентов из группы химиотерапии после первого цикла признаки лейкоза стойко сохранялись, им проводили второй цикл. Если полная ремиссия развивалась только после второго цикла химиотерапии, то после третьего цикла таким больным проводили четвертый курс - ДНР по 45 мг/м2/сутки (дни 1-2) и Ара С по 1 г/м2/сутки (дни 1-4). Примечание: ДНР - даунорубицин, Ара С - цитозинарабинозид.
Рисунок 9. Схема печения в исследовании APL 91

Методом рандомизации больных распределяли либо в группу на химиотерапию, либо на лечение Весаноидом®.

В группе химиотерапии пациенты получали два последовательных цикла даунорубицина в комбинации с цитозинарабинозидом. Больным, после первого цикла достигшим полной ремиссии, проводили третий, заключительный, консолидационный курс (курс III).

Пациенты, у которых отмечалась резистентность к первому циклу химиотерапии, получали дополнительный курс консолидационной терапии (цикл IV). Пациенты, резистентные к первому и второму курсам, расценивались как не реагирующие на химиотерапию и переводились на лечение Весаноидом® по той же схеме, как в группе Весаноида®.

В группе Весаноида® больные получали препарат по 45 мг/м2/сутки до достижения полной ремиссии, но не более 90 дней. Затем им проводились такие же циклы химиотерапии, как в группе химиотерапии. Однако для профилактики синдрома ретиноевой кислоты химиотерапию (цикл I) начинали в 1-й день приема Весаноида®, если число лейкоцитов к моменту диагноза превышало 5000 в 1 мкл; или начинали сразу же, если на 5-й, 10-й и 15-й дни приема Весаноида® число лейкоцитов превышало, соответственно, 6000, 10000 и 15000 клеток в 1 мкл.

В обеих терапевтических группах в тех случаях, когда фракция выброса левого желудочка снижалась до уровня меньше нормы, даунорубицин заменяли на амсакрин.

Оценка эффекта

Основным критерием результативности исследования была продолжительность выживания без основных "событий". "Событиями" считали невозможность достижения полной ремиссии, рецидив или смерть больного.

Полная ремиссия определялась как исчезновение бластных клеток, характерных для ОПМЛ, из костного мозга, нормализация формулы периферической крови и отсутствие значимой коагулопатии. Исчезновение хромосомной транслокации t(15; 17) для констатации полной ремиссии было необязательным.

Невозможность достижения полной ремиссии определяли как резистентный лейкоз (резистентность после I и II цикла в группе химиотерапии или отсутствие полной ремиссии через 90 дней или абсолютная устойчивость через 30 дней приема Весаноида®) или ранний летальный исход (на фоне химиотерапии или лечения Весаноидом, или же в период аплазии после химиотерапии, в отсутствие признаков резистентного лейкоза).

Статистический анализ

Анализировали данные по всем включенным больным. Основные критерии (продолжительность выживания без основных "событий", безрецидивная выживаемость и общая выживаемость) анализировали с помощью кривых Каплана-Майера, теста логарифма рангов и регрессионной модели Кокса.

Результаты (таблица 4)

Индукция полной ремиссии

Частота полной ремиссии была высокой и одинаковой в обеих терапевтических группах (91% и 81%).

В группе Весаноида® полной ремиссии достигли 49 больных (91%); ранних летальных исходов было 5 (9%). Ни одного случая резистентного лейкоза не было. У 14 больных полной ремиссии удалось достичь на монотерапии Весаноидом®, у 35 - на комбинированом лечении Весаноидом и химиопрепаратами.

Таблица 4. Результаты исследования APL91 по Каплану-Майеру

Медиана продолжительности лечения Весаноидом® составила 38 дней (диапазон - 21-90 дней).

У больных на монотерапии Весаноидом® полная ремиссия была достигнута через 27-76 дней (медиана - 32 дня). У больных, получавших Весаноид® и химиотерапию, полная ремиссия была достигнута через 16-94 дня (медиана 33 дня).

У больных, у которых в момент диагноза была обнаружена транслокация t(15; 17), после достижения полной гематологической ремиссии был проведен цитогенетический анализ. У трех пациентов, достигших полной ремиссии на монотерапии Весаноидом®, кариотип нормализовался. Он нормализовался и у 16 из 17 пациентов, достигших полной ремиссии после подключения к Весаноиду® химиотерапии. У одного больного оставалась стойкая транслокация t (15; 17), однако после второго цикла химиотерапии кариотип также нормализовался.

В группе химиотерапии полная ремиссия была достигнута у 38 из 47 больных (81%), ранний летальный исход отмечен у 4 пациентов (8%), резистентный лейкоз - у 5 (10%). У 32 больных полная ремиссия была достигнута после первого цикла химиотерапии, у 6 - после второго. К моменту достижения полной гематологической ремиссии цитогенетический анализ был проведен у 15 пациентов, у которых в момент диагноза была обнаружена хромосомная транслокация t(15; 17); у всех этих больных кариотип нормализовался.

Продолжительность ремиссии

Рецидив развился у 6 из%) больных из группы Весаноида® и у 12 из%) пациентов из группы химиотерапии. Показатели Каплана-Майера, отражавшие динамику рецидивирования в группе Весаноида®, равнялись 0% через 6 месяцев и 19% через 12 месяцев, что весьма благоприятно отличалось от аналогичных показателей в группе химиотерапии - 10% через 6 месяцев и 40% через 12 месяцев (таблица 4, рис. 10).

Продолжительность выживания без основных "событий" (рис. 11). Одной из важнейших задач исследования было подтверждение, что Весаноид® в комбинации с химиотерапией обеспечивает более продолжительное выживание без основных "событий", чем классическая химиотерапия.

Данные показатели, рассчитанные по методу Каплана-Майера, равнялись в группе Весаноида® 91±4% через 6 месяцев и 79±7% через 12 месяцев, а в группе химиотерапии - соответственно, 76±6% и 50±9% (рис. 11). Разница была статистически достоверной (р=0.001 по двустороннему тесту логарифма рангов). Для корректного сравнения результатов терапии была применена модель Кокса; значение р равнялось 0.002.

Представленные данные убедительно доказывают, что применение Весаноида® в комбинации с химиотерапией увеличивает продолжительность выживания без основных "событий", по сравнению с использованием только химиотерапии.

Общая выживаемость. При проведении последнего анализа предварительных результатов по методу Каплана-Майера удалось показать достоверное различие в общей выживаемости между двумя терапевтическими группами (рис.

Рисунок 12. Показатели Каплана-Майера для общей выживаемости в двух терапевтических группах

В группе Весаноида® выживаемость через 1 год составила 91+ 4%, а в группе химиотерапии - 74+ 6%.

Промиелоцитарный лейкоз – это уникальная разновидность злокачественного заболевания крови, составляющая примерно 10-15% от всех случаев острой миелоидной лейкемии. Впервые был признан отдельной патологией в 1957 году. Преимущественно наблюдается у людей молодого возраста. При остром промиелоцитарном лейкозе происходит накопление промиелоцитов (незрелых белых клеток крови), что приводит к подавлению роста и дифференцировку других структур костного мозга.

Классификация

Большинство людей с диагнозом ОМЛ страдают от одного из 8 подтипов заболевания. Существует Франко-Американо-Британская (ФАБ) система, выделяющая несколько классов острых лейкозов.

Классификация по МКБ-10 – C92.4 Острый промиелоцитарный лейкоз.

Причины и факторы риска

Этиология ОПЛ давно изучена, и прежде всего она обусловлена специфическими хромосомными аномалиями, включающими в себя обмен участками с 15 и 17 (t15;17). Транслокация – результат двух хромосомных разрывов: один в 15, а другой в 17. Разрыв в 15-й хромосоме разрушает ген промиелоцитарного лейкоза, кодирующего фактор транскрипции, подавляющий клеточный рост. А разрыв в 17-й хромосоме прерывает ген альфа-ретиноевой кислоты (RARa), регулирующий миелоидную дифференцировку. При слиянии хромосомных участков формируется патологический ген ОПЛ/RARa, продуцирующий химерный белок, который останавливает созревание миелоидных клеток на стадии промиелоцитов. В итоге это приводит к уменьшению содержания зрелых клеток в крови.

Согласно данным, полученным из Национального института рака SEER, в среднем ОПЛ встречается с частотой 0,23 на 100 000 населения. Средний возраст больных составляет около 44 лет, что намного моложе сравнительно с другими подтипами ОМЛ.

Частота встречаемости ОПЛ равнозначна для мужчин и женщин. Некоторые исследования указывают, что заболевание наблюдается чаще у испанцев и реже у африканцев. Также у больных с ОПЛ чаще отмечается ожирение сравнительно с пациентами с другим подтипом ОМЛ. Как правило, заболевание встречается в возрасте от 20 до 50 лет.

При адекватном лечении ОПЛ является наиболее благоприятным, в плане прогноза, заболеванием. Пациенты с промиелоцитарным лейкозом при соответствующей терапии часто имеют нормальное или удовлетворительное качество жизни с минимальной выраженностью симптомов.

Симптомы

В большинстве случаев ОПЛ манифестирует в виде общего ухудшения самочувствия и спонтанного кровотечения. Связано это с недостатком нормальных кровяных клеток и накоплением незрелых лейкоцитов в костном мозге. На начальных этапах признаки и симптомы ОПЛ неспецифичны и могут включать усталость, незначительные инфекции или склонность к кровотечению (геморрагический диатез). Как правило, наблюдается панцитопения с низким уровнем эритроцитов (анемия), снижение количества гранулоцитов и моноцитов (типы лейкоцитов, которые борются с инфекциями) и низкий уровень тромбоцитов (клетки крови, отвечающие за свертываемость).

Распространенные признаки и симптомы ОПЛ включают в себя:

• бледный цвет лица, одышку и тахикардию, связанную с анемией;
• усталость;
• небольшую лихорадку;
• опухание конечностей;
• частые незначительные инфекции;
• потерю аппетита;
• снижение веса;
• дискомфорт в костях и суставах;
• увеличение селезенки;
• гепатомегалию;
• неврологические симптомы (головная боль, путаница, визуальные изменения) – связаны с ОПЛ, нарушающим работу ЦНС.

ОПЛ по своей клинической картине напоминает диссеминированное внутрисосудистое свертывание. Низкое количество тромбоцитов и дефицит факторов свертывания предрасполагает к выходу эритроцитов из сосудистой стенки. Может проявляться в виде петехиальной сыпи (маленькие кровоточащие пятна на коже), небольших гематом (синяки) и кровоточивости при небольших ранениях, например из места инъекции. У женщин детородного возраста может отмечаться чрезмерное нерегулярное менструальное кровотечение. Геморрагический диатез часто предшествует постановке диагноза лейкоза на 2-8 недель.

Особую опасность для больных представляет легочное и мозговое кровотечение, которые часто заканчиваются смертельным исходом. Однако в большинстве случаев заболевание проявляется небольшими кровоизлияниями, например носовым кровотечением и/или гематурией (кровь в моче).

Лейкоциты играют важную роль в регуляции защитных процессов в организме. Без них адекватный иммунный ответ при попадании чужеродных бактерий был бы невозможен. При подавлении роста зрелых лейкоцитов и чрезмерном накоплении незрелых предшественников начинают появляться инфекционные заболевания, которые в основном удается устранить после начала адекватной терапии.

Диагностика

При подозрении на наличие лейкоза определение типа заболевания имеет огромное значение и крайне важно для успешного выздоровления. Точный диагноз позволяет доктору оценить прогресс заболевания и назначить соответствующий терапевтический курс. Некоторые виды обследования, используемые для постановки диагноза, могут повторно назначаться во время и после лечения для оценки эффективности используемых манипуляций.

Основные диагностические направления

Наибольшую значимость в правильной постановке диагноза имеет анализ крови и костного мозга. Изменения количественного и качественного состава крови позволяют доктору точно установить диагноз. ОПЛ-клетки могут быть похожими на нормальные зрелые, но их развитие не завершено, что и указывает на наличие патологии.

Кариотипирование и флюоресцентная гибридизация in situ – методики, используемые для определения ряда изменений в хромосомах и генах. Лабораторный тест, называемый полимерно-цепной реакцией, проводится на кровяных клетках или образцах костного мозга для определения нарушений в структуре и функции генов.

ОПЛ-клетки имеют очень специфическую аномалию, называемую сбалансированной транслокацией, при которой части 15-й и 17-й хромосомы меняются местами, что приводит к появлению патологического гена, известного как ОПЛ/RARa. Этот мутированный ген является причиной ряда специфических особенностей заболевания. Точное подтверждение диагноза ОПЛ требует демонстрации транслокации 15;17 или гена ОПЛ/RARa.

При ОПЛ промиелоциты производятся в больших количествах и накапливаются в костном мозге. Они не проходят дифференцировку в дальнейшем, что приводит к значительному сокращению количества белых клеток крови. Признаки, симптомы и осложнения заболевания связаны в первую очередь с переизбытком промиелоцитов и недостатком здоровых клеток крови. Пациенты, у которых количество лейкоцитов составляет менее 10 000/μЛ, относятся к низкому риску, а те, у кого этот показатель больше – к высокому.

Врачи используют полученные в ходе исследования крови и костного мозга данные для идентификации аномальных клеток ОПЛ. Своевременная диагностика промиелоцитарного лейкоза имеет важное значение, поскольку позволяет избежать опасных для жизни осложнений, связанных с этим заболеванием.

Как только подтип лейкоза будет установлен, доктор может назначить анализы для определения свертываемости крови, а также ряд визуализирующих тестов для оценки состояния внутренних органов. Лучше всего в этом деле подойдут КТ, МРТ и/или УЗИ брюшной полости. Исследования позволяют диагностировать, а иногда даже предотвратить такие тяжелые для жизни состояния, как тромбоз глубоких вен, легочную эмболию и инфаркт. Пациентам, имеющим признаки и симптомы повреждения головного мозга, необходимо назначить визуализирующие методики исследования для определения повреждения менингеальных оболочек или кровотечения в центральной нервной системе.

Лабораторные исследования

При подозрении на острый промиелоцитарный лейкоз назначается ряд анализов:

• общий развернутый анализ крови;
• комплексный биохимический анализ крови, в частности оценивающий работу печени и почек;
• определение электролитного баланса;
• протромбиновое время;
• активированное частичное тромбопластиновое время;
• анализ фибриногена.

Дополнительные исследования

Во многих медицинских рекомендациях указывается необходимость проведения поясничной пункции при диагностике острого промиелоцитарного лейкоза у пациентов с высоким риском. Также пункция может назначаться в лечебных целях, например для введения химиопрепаратов. Перед манипуляцией необходимо нормализовать показатели коагулограммы для того, чтобы избежать осложнений в виде кровотечений. Спинномозговая жидкость исследуется врачом-патологом с помощью потоковой цитометрии и других методов, позволяющих определить наличие аномальных клональных клеток.

Кроме того, необходимо оценить работу сердца с помощью эхокардиографии или сцинтиграфии перед применением химиотерапии, поскольку препараты из этой группы способны негативно влиять на миокард и снижать выброс крови.

Исследование биологического материала, полученного при пункции костного мозга, должно выполняться незамедлительно. Образец требуется отправить для проточной цитометрии и цитогенетического исследования. Также необходимо провести флуоресцентную гибридизацию in situ для определения наличия транслокации.

Острый промиелоцитарный лейкоз у детей

Клинические проявления у детей и подростков имеют ряд особенностей, несколько отличающих их от таковых у взрослых. При этом больные детского возраста имеют более высокий риск, включающий в себя повышенное число лейкоцитов и другие осложнения.

Как правило, лечение ребенка с ОПЛ не отличается или проходит в похожем режиме, что и у взрослых. Клинические исследования показали также, что в детском возрасте после излечения имеется повышенный риск рецидива. Ведущей тактикой в лечении маленьких пациентов является назначение ATRA и МТО. Подобная терапевтическая схема считается наиболее благоприятной для ребенка, страдающего от острого лейкоза, поскольку она исключает применение токсичных химиопрепаратов. Дети очень чувствительны к побочным эффектам от антрациклинов, вызывающих повреждение сердца и других внутренних органов.

Для детей, получающих высокодозную химиотерапию препаратами антрациклинового ряда, периодический мониторинг сердечной деятельности имеет важное значение. Регулярное обследование почек и оценка слуха также рекомендуется. Дети, страдающие от ОПЛ, должны быть под постоянным присмотром гематолога/онколога и проходить лечение в специализированных медучреждениях.

Особенности течения у пожилых

Несмотря на то, что у пациентов старше 60 лет ОПЛ хорошо поддается лечению, у таких больных отмечаются более высокие показатели смертности при ремиссии. Согласно некоторым исследованиям, во время химиотерапии погибает до 20% больных пожилого возраста, главным образом от сепсиса на этапе консолидации или поддержания. Также у таких больных отмечается восприимчивость к лечению с помощью ATRA в низких дозировках, но эту группу препаратов все же лучше комбинировать с МТО.

Особенности течения у беременных

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза не должно быть отсрочено ни при каких обстоятельствах. Ряд исследований показал, что препараты ATRA и МТО обладают тератогенным эффектом на ранних сроках беременности. По этой причине при обнаружении заболевания в первом триместре, специалистами рекомендуется сделать медикаментозный аборт. При этом если принимать препараты ATRA, МТО или антрациклины на II или III триместре, то, как правило, беременность заканчивается хорошо. Очень важно на протяжении всего периода вынашивания ребенка следить за свертывающей функцией крови матери. Во избежание обильной кровопотери оптимальной тактикой родоразрешения считается кесарево сечение.

Лечение

Пациентам с острым лейкозом необходимо оказывать помощь в специализированных центрах или отделениях, в которых работает обученный для таких случаев медицинских персонал. Важное значение имеет наличие хорошо оборудованной лаборатории, а также проведение поддерживающей терапии, которая предусматривает переливание тромбоцитарной массы. Лечение острого промиелоцитарного лейкоза подразделяется на три периода: индукция, консолидация и поддерживающая терапия.

Характеристика препаратов

Полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA). Мероприятия по устранению ОПЛ отличаются от методов лечения всех других форм ОМЛ. В настоящее время большинство пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом получают полностью транс-ретиноевую кислоту. Препараты из этой группы по своей природе являются дериватом витамина А. Они активируют ретиноидные рецепторы, что заставляет промиелоциты созревать в зрелые клетки. Тем не менее основную причину заболевания это не устраняет, поэтому лечение необходимо проводить в комбинации с химиотерапией, включая препараты антрациклинового ряда. При статистических исследованиях было выявлено, что только комбинированное лечение позволяет добиться полной гематологической и молекулярной ремиссии и при этом повысить показатели выживаемости. Если проводить только монотерапию препаратами из группы ATRA, подобных результатов добиться не выйдет.

ATRA часто минимизирует побочные эффекты от химиотерапии, поскольку количество кровяных клеток от применения начинает увеличиваться, а число лейкоцитов – уменьшаться еще до начала применения противоопухолевых препаратов. В свою очередь, это предотвращает развитие анемии, инфекции и тромбоцитопении. В настоящих рекомендациях указывается, что лечение транс-ретиноевой кислотой необходимо начинать еще до генетического подтверждения диагноза.

Лечение ATRA часто сопровождается рядом побочных эффектов, таких как повышение температуры, респираторный дистресс-синдром и гипотензия. При этом применение препарата необходимо на всех трех этапах, поскольку лекарство способно вызывать полную ремиссию у большинства пациентов с промиелоцитарным лейкозом.

Антрациклины. Категория противоопухолевых лекарственных средств, взаимодействующих непосредственно с ядерным ДНК лейкемических клеток. Существует несколько препаратов из этой группы, но «Даунорубицин» и «Идарубицин» считаются наиболее эффективными при лечении ОПЛ. В комбинации с ATRA частота ремиссии может достигать до 80%.

Антиметаболиты. Противоопухолевые препараты этой категории заменяют участки ДНК и/или РНК лейкемических клеток, что предотвращает их дальнейший рост. Для пациентов с высоким риском ОПЛ антиметаболитовый цитарабин может быть добавлен к лекарственным схемам на этапе индукции или консолидации.

Мочевина триоксид (МТО). Входит в стандартную схему лечения наряду с применением ATRA и антрациклиновой химиотерапией на этапах индукции и консолидации. До недавнего времени в качестве стандарта лечения промиелоцитарного лейкоза было принято придерживаться протокола AIDA, включавшего использование ATRA и идарубицина. Однако недавние клинические исследования, проведенные в Италии и Великобритании, показали большую эффективность назначения ATRA и МТО. Возможность получить стойкий клинический эффект без использования химиотерапевтических препаратов особенно актуальна при лечении ОПЛ в детском и пожилом возрасте, когда организм наименее устойчив к токсическому воздействию лекарственных средств.

Использование МТО также имеет значение для больных, не достигших молекулярной ремиссии после этапа консолидации. Для пациентов с высоким риском ОПЛ комбинация мочевины триоксида, ATRA и антрациклина используется чаще всего.

Индукция

Американское сообщество по борьбе с раком рекомендует пациентам с ОПЛ с низким риском применение ATRA в дозе 25 мг/м 2 ежедневно до наступления ремиссии. Плюс к этому назначение мышьяка триоксида (МТО), 0,15 мг/кг. Альтернативные режимы для пациентов первой категории предусматривают:

• ATRA + даунорубицин (50 мг/м 2 х 4 дня или 60 мг/м 2 х 3 дня) и цитарабин (200 мг/м 2 х 7 дней);
• ATRA + идарубицин (12 мг/м 2 на 2, 4, 6-й и 8-й день);
• ATRA + МТО (0, 3 мг/кг на 1-5-й день цикла или 0,25 мг/кг дважды в неделю на 2-8-й неделе или до наступления клинической ремиссии).

Для пациентов с высоким риском Американское сообщество по борьбе с раком рекомендует следующие режимы терапии:

• ATRA + даунорубицин и цитарабин;
• ATRA + адаптированная доза идарубицина + МТО;
• ATRA + идарубицин.

Больным с непереносимостью препаратов антрациклинового ряда рекомендована комбинация ATRA и МТО.

У пациентов с острым миелоидным лейкозом более молодого возраста идарубицин показал большую эффективность сравнительно даунорубицином. Комбинация ATRA с химиотерапией является основой противолейкозного лечения, обеспечивающего высокую продолжительность жизни и большую вероятность развития полной ремиссии.

Больным с низким уровнем риска следует продолжать индукционную терапию до тех пор, пока не восстановятся нормальные показатели гемограммы. После этого требуется начать этап консолидации. У пациентов с высоким риском индукция должна продолжаться до нормализации гистологического материала костного мозга.

Консолидация

На этом этапе рекомендовано продолжать ту терапевтическую тактику, которая была эффективна в фазе индукции. Например, пациенты, получавшие ATRA + МТО должны продолжать принимать эти препараты. В некоторых случаях может быть добавлен митоксантрон. Также американское сообщество по борьбе с раком рекомендует в качестве альтернативы двухлетний курс 6-меркаптопурина, метотрексата и ATRA.

Поддерживающая терапия

Позитивное влияние этого этапа на улучшение прогноза все еще остается спорным, в особенности для пациентов с ОПЛ низкого уровня риска, которые смогли достигнуть молекулярной ремиссии в конце консолидации. Большинство исследований, доказывающих преимущество поддерживающей терапии, проводилось до одобрения ATRA, МТО и цитарабина в качестве основного лечения острого промиелоцитарного лейкоза.

Пересадка костного мозга

Поскольку хороших результатов удается добиваться и с помощью лекарственной терапии, трансплантация костного мозга (ТКМ) не является первоочередным вариантом лечения для таких пациентов, но ее необходимо предлагать больным с рецидивирующим ОПЛ. При этом пересадка сопровождается повышенным риском смерти, в особенности при аллогенной трансплантации.

Интратекальная химиотерапия

Пациентам, у которых наблюдаются признаки вовлеченности головного мозга в патологический процесс, необходимо предложить интратекальный способ введения химиопрепаратов. Как правило, в таких случаях больным дается три препарата: «Цитарабин» (50 мг), «Метотрексат» (15 мг) и «Гидрокортизон» (30 мг). Лечебный курс продолжается около 5 недель. Для профилактики 1 дозу дают в фазу индукции и 4 – во время консолидации.

Новые препараты

Во многих передовых гематологических и онкологических центрах проводятся клинические испытания противолейкемических лекарственных средств. При желании пациенты могут участвовать в них и попробовать на себе действие новых препаратов.

Клинические испытания – это тщательно контролируемые исследования, выполняемые под строгим руководством докторов и представителей фармакологических компаний. Подобное тестирование позволяет оценить положительный эффект от приема препарата, а также выявить его возможные побочные реакции. Участие пациентов в клинических испытаниях важно для разработки новых и более эффективных методов лечения ОПЛ и может предоставить пациентам дополнительные варианты лечения.

Гемтузумаб-озогамицин (ГО) – конъюгат гуманизированных моноклональных антител к CD33. Соединяет противоопухолевый антибиотик калихеамицин с анти-CD33-антителом. Препарат был одобрен к применению в Америке в 2000 году. Свое решение к допуску лекарства на рынок комиссия основывала на хороших показателях при лечении пожилых пациентов с рецидивом ОМЛ. Позже препарат был снят с производства, когда другие исследования показали, что ГО не дает долгосрочных преимуществ из-за потенциальных побочных эффектов. Сейчас его применение снова изучается в сочетании с ATRA, поскольку считается, что он может помочь пациентам со сложной клинической картиной заболевания.

Дифференциальная терапия. Эта методика подразумевает использование полностью транс-ретиноевой кислоты в сочетании с некоторыми препаратами из группы ингибиторов гистон деацетилазы, таких как вальпроевая кислота (VPA), для стимулирования роста и дифференциации незрелых лейкозных клеток.

«Тамибаротен». Этот препарат представляет собой синтетическую ретиноиду, недавно одобренную в Японии для лечения рецидивирующих или рефрактерных форм ОПЛ. Ранние исследования показывают, что это лекарство может выступать в роли мощного индуктора дифференцировки клеток ОПЛ, даже более сильного, чем ATRA, и при этом вызывать не столь выраженные побочные эффекты. «Тамибаротен» в настоящее время изучается в Соединенных Штатах в качестве монотерапии и в сочетании с другими препаратами для пациентов с рецидивирующим или рефрактерным течением заболевания.

Пациентам, заинтересованным в участии в клинических испытаниях, необходимо обсудить это со своим лечащим врачом.

Народное лечение

В настоящее время промиелоцитарный лейкоз довольно хорошо поддается лекарственной терапии. Ранее считалось, что ОПЛ является наиболее неблагоприятным в плане исхода лейкозом, но благодаря новым фармакологическим разработкам этот этап удалось пройти. При этом использование методик альтернативной медицины крайне не рекомендовано из-за вероятного отрицательного прогноза. Ни в коем случае нельзя заниматься самолечением при столь опасном диагнозе, как лейкоз, вне зависимости от его разновидности или характера. Благоприятный исход для больного можно гарантировать только с использованием методов традиционной медицины, включающих в себя применение лекарственных средств, или в качестве альтернативы трансплантации стволовых клеток и/или гамма-облучения.

Реабилитация

Процесс восстановления после лечения может занять длительное время, особенно если была проведена трансплантация стволовых клеток. Нормализация показателей крови происходит не сразу, поэтому организм в этот период особенно подвержен инфекциям. Также пациентов часто беспокоит общая слабость и небольшое недомогание, которые сопровождаются повышенной сонливостью.

Со временем эти симптомы проходят. Процесс восстановления возможно ускорить с помощью физических упражнений. Посильные нагрузки позволяют вернуть былой вес, силу и выносливость, которые были до заболевания.

Рецидив

Если у больного не наступает молекулярная ремиссия в конце консолидации, то такую форму ОПЛ называют резистентной. В таких случаях МТО демонстрирует высокую антилейкемическую активность, особенно у пациентов, ранее принимавших ATRA. После 2 циклов применения мышьяка триоксида у 78% больных наблюдается ремиссия и происходит полное уничтожение лейкемического клона.

Анализ 72 случаев пациентов с ОПЛ, получавших только МТО, показал хорошую общую выживаемость в группах низкого риска. Монотерапия с помощью мочевины триоксида в лечении рецидивирующего лейкоза продемонстрировала себя с более положительной стороны, сравнительно со стандартной терапией препаратами антрациклинового ряда, назначаемыми при высоком риске. МТО хорошо переносится пациентами старшего возраста и имеет антилейкемический эффект при низких дозах. Побочные эффекты от применения препарата включают в себя:

• увеличение интервала QT на кардиограмме;
• гепатотоксичность;
• тошноту и рвоту;
• задержку жидкости;
• зуд и сыпь;
• синдром дифференцировки ОПЛ.

Осложнения

Наиболее важными осложнениями, возникающими при острой промиелоцитарной лейкемии, являются:

• геморрагический диатез – 5%;
• инфекции – 2,3%;
• синдром дифференцировки – 1,4%.

Функцию свертываемости крови необходимо тщательно контролировать на протяжении всего периода лечения, поскольку с этой проблемой чаще всего связаны преждевременные смертельные исходы. Также ОПЛ часто сопутствуют бактериальные инфекции, поэтому при первых признаках поражения организма должны быть назначены антибактериальные препараты. Пациентам с признаками синдрома дифференциации необходимо лечиться с помощью стероидных препаратов.

Препараты из группы ATRA позволяют контролировать диссеминированную внутрисосудистую коагуляцию, связанную с ОПЛ. Важно уточнить, что лечение этого осложнения может в себя включать переливание тромбоцитарной массы или криопреципитата для повышения уровня фибриногена хотя бы до 100-150 мг/дл.

Примерно у 25-50% пациентов, получающих ATRA, как правило, в первые 20 дней от начала терапии развивается синдром дифференциации. Это нарушение первоначально называлось синдромом ретиноевой кислоты, но в последствие было обнаружено, что оно может наблюдаться и у пациентов, получавших только МТО или другие цитостатические препараты. Дифференцирующий синдром характеризуется следующим:

• повышение температуры;
• низкое артериальное давление;
• увеличение массы тела;
• респираторный дистресс;
• серозиты (плеврит, перикардит, перитонит);
• гипоксемия;
• острое поражение почек;
• нарушение работы печени.

Для больных с высоким риском профилактика синдрома дифференциации должна проводиться большими дозами кортикостероидов в течение нескольких дней. При первых признаках нарушения респираторной функции должны быть немедленно назначены кортикостероиды. При этом лечение с помощью ATRA должно быть временно отменено до стабилизации состояния больного. В тяжелых случаях рекомендуется перейти на схему лечения, включающую в себя применение гидроксимочевины, цитрадукции и антрациклинов.

Повышенный уровень лейкоцитов крайне распространен при синдроме дифференциации, но их количество может быть и нормальных значений. Гемтузумаб или антрациклины могут использоваться для контроля уровня лейкоцитов при необходимости.

Помимо того, длительное применение мочевины триоксида способно провоцировать нарушение электролитного баланса, вызванного недостатком ионов натрия, магния и кальция. В дальнейшем это приводит к развитию сердечного расстройства, известного как удлинение QT интервала. Это состояние вызывает быстрое сердцебиение, которое может привести к внезапному обмороку или судорогам. Уровень электролитов должен быть оценен до начала и на протяжении всего лечебного процесса. Мониторинг позволяет гарантировать работу сердца в пределах нормальных значений. При лечении с помощью МТО необходимо регулярно проводить электрокардиографию для исключения возможных осложнений в дальнейшем.

Прогноз (продолжительность жизни)

Исход заболевания зависит от целого ряда факторов, включающих в себя общее число белых кровяных клеток, подсчитанных во время лабораторного анализа. Благодаря развитию медицинских технологий и современных методик лечения, прогноз при промиелоцитарном лейкозе считается положительнее, чем 50 лет назад. Около 90% пациентов с нововыявленным ОПЛ могут рассчитывать на ремиссию, а около 75% больных могут ожидать полного излечения от заболевания. Столь высоких результатов удалось добиться благодаря комбинации ATRA и химиотерапии. Как бы там ни было, исследования демонстрируют, что эти показатели могут иметь куда более низкое значение, если лечение не проводилось в специализированных гематологических и онкологических центрах.

Кроме того, несмотря на высокий уровень достижения ремиссии, течение ОПЛ все еще характеризуется высоким риском ранней смерти (в особенности на начальных этапах лечения), в основном из-за осложнений, вызванных коагулопатией.

Факторы риска для ранней смерти, спровоцированной кровотечением, включают в себя несвоевременную диагностику, позднее начало лечения и высокие цифры белых клеток крови.

Большинство смертей после ремиссии связано с другими причинами, такими как вторичные злокачественные опухоли, которые в одном исследовании наблюдались у 8% пациентов. В этом исследовании на долю других злокачественных новообразований приходилось 41% смертей, а на болезнь сердца – 29%.

Вероятность продолжительности жизни более чем 8 лет от момента установки диагноза «острый промиелоцитарный лейкоз» составляет около 88%.

Диета

Питание должно быть подобрано в соответствии с особенностями метаболических процессов пациентов с лейкопенией. Диета назначается для поддержания организма и обеспечения его всеми элементами, необходимыми для адекватного построения кровяных клеток.

Специфическое питание при ОПЛ предусматривает сокращение из рациона содержания животных жиров (сливочного масла, сала). При этом необходимые липиды можно получать из растительных масел (подсолнечное, оливковое). Также необходимо исключить из употребления пищу, содержащую тяжелые металлы, угнетающие дифференциацию клеток миелоидного ростка крови (алюминий, свинец, кобальт).

Значительная часть блюд должна быть представлена овощами, фруктами, зеленью, ягодами и бобовыми. Кроме того, приветствуется рыба, в особенности речная. Соотношение питательных элементов при назначении противолейкозной диеты должно быть следующим:

• углеводы – 55%;
• белки – 28%;
• жиры – 17%.

Для борьбы со столь тяжелым заболеванием необходимо достаточное суточное потребление калорий. Пациенты с ОПЛ должны получать в день не менее 3000 ккал, при этом прием пищи разделяется на 5-6 приемов. Следует понимать, что диета при лейкозе неспособна вылечить заболевание, но может усилить благоприятный эффект от химиотерапии, а также снизить выраженность побочных реакций.

Двигательная активность должна быть снижена, в особенности у пациентов с выраженной тромбоцитопенией. У таких больных значительно повышается риск спонтанных кровотечений, поэтому потенциальная вероятность повреждения должна быть минимизирована.

Профилактика

До сих пор не найдены основные факторы риска, способные провоцировать развитие первичного промиелоцитарного лейкоза. Также неясно, существуют ли определенные формы воздействия окружающей среды или профессиональные факторы, предрасполагающие к повышенной восприимчивости к ОПЛ.

Вторичный лейкоз может быть связан с использованием некоторых цитотоксических препаратов (в особенности «Митоксантрона») или с применением лучевой терапии. Вторичный ОПЛ составляет примерно 10-20% от всех случаев, при этом характеристики течения заболевания и тактика лечения аналогичны тем, что применяются для устранения первичного лейкоза.

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза в Израиле

Израильские клиники известны своим качеством оказания медицинской помощи, низкой смертностью и высоким уровнем жизни. Большинство больниц занимается улучшением имеющихся терапевтических схем, а также участвует в клинических испытаниях современных фармакологических препаратов. Медицинские центры Израиля находятся на передовой научных разработок.

Согласно официальной статистике по лечению острых лейкозов, в израильских клиниках вероятность достижения полной клинической ремиссии может достигать 91%. Более чем половина из них к концу курса полностью излечивается от заболевания. Израиль известен своими передовыми гематологическими центрами, которые специализируются на лечении и диагностике различных заболеваний крови.

Перед началом лечения в израильских клиниках проводят всесторонний анализ, позволяющий определить подтип лейкоза, оценить общее состояние больного и на основании полученных данных подобрать соответствующую противолейкемическую терапию. В список стандартных диагностических процедур входят:

• общий анализ крови;
• биопсия костного мозга;
• цереброспинальная пункция;
• компьютерная томография.

В Израиле на выбор лечебной тактики влияет множество факторов, таких как подтип лейкоза, возраст больного, наличие сопутствующих патологий и индивидуальное предпочтение по поводу лечения. На этапе индукции больной получает высокие дозы противолейкемических препаратов, которые в большинстве случаев позволяют успешно добиваться ремиссии. На этапе консолидации назначаются поддерживающие дозировки препаратов, которые необходимы для фиксации результата.

На этапе химиотерапии больным с ОПЛ рекомендована госпитализация в специализированное отделение, поскольку на этот период необходим тщательный мониторинг общих показателей работы организма. Если лечение с помощью фармакологических препаратов не дает результатов, то необходимо их повторное назначение в больших дозах или по другой терапевтической схеме.

Пересадка костного мозга используется, когда лечение с применением лекарственных средств не дает эффекта. Выполняется на этапе консолидации. В израильских клиниках используют современные протоколы лечения, позволяющие устранить большинство случаев острого лейкоза.

Лучшие больницы Израиля

Медицинский центр «Асаф-ха-Рофе». Входит в число наиболее крупных клиник Израиля. Онкология и гематология являются ведущими направлениями госпиталя, что гарантирует пациентам получение высококвалифицированной помощи от опытных докторов. В клинике придерживаются высоких стандартов оказания медицинских услуг, соответствующих международным рекомендациям по лечению острых лейкозов. Основу лечения составляет применение ряда фармакологических препаратов, позволяющих добиться ремиссии в максимально короткие сроки и без выраженных осложнений. Если подобная тактика не дает положительного эффекта, то в арсенале врачей есть ряд других способов устранения заболевания, которые включают в себя применение стволовых клеток и радиотерапию. При необходимости на базе клиники осуществляется процедура переливания эритроцитарной, тромбоцитарной массы, а также криопреципитата.

Это наиболее популярный частный госпиталь Израиля. По своей структуре он представляет крупный больничный комплекс, занимающийся лечением большинства известных науке патологий. В клинике считают, что с лейкозом необходимо бороться как можно раньше. Основные терапевтические методики, используемые в «Герцлии», включают в себя химиотерапию, переливание крови, тромбоцитарную трансфузию и селективную антибактериальную терапию. Программа лечения основывается на общем состоянии здоровья больного, наличии генетических мутаций и на особенностях вида лейкоза. На базе госпиталя проводится процедура инфузии факторов роста – препаратов, стимулирующих костный мозг на продукцию эритроцитов, созревание лейкоцитов и синтез стволовых клеток.

Цены

Отзывы о лечении в Израиле

Станислав, 40 лет, г. Киев. «Обратился в израильскую клинику, потому что рассчитывал получить хорошую медицинскую помощь, которую у нас в городе ожидать не приходится. Само заболевание началось внезапно, с головокружения, одышки и рвоты. Сдал в местной больнице анализ крови, а там лейкоциты выше крыши. Попросил друга из Тель-Авива подыскать мне больницу, которая специализируется на болезнях крови. Мне сказали, что «Асаф-ха-Рофе» считается одной из лучших в этом деле. В течение 3 месяцев проходил химиотерапию, по окончании которой выяснилось, что удалось полностью уничтожить источник заболевания. Очень благодарен врачам за их профессионализм и человеческое отношение к моей проблеме».

Елена, 55 лет, г. Астана. «Все лечение проходило на базе гематологического отделения «Герцлии». В совокупности весь период химиотерапии составил около 5 месяцев. Все это время жила на квартире у сестры. Доктора сказали, что мне повезло, заболевание хорошо поддавалось препаратам и побочных эффектов почти не было. Пару раз возникали кровотечения, но их быстро устраняли, за что большое спасибо врачам. Сейчас уже вернулась домой, прохожу осмотры периодически, сдаю анализы крови. Доктор говорит, что я вошла в стойкую ремиссию и пока у меня все хорошо».

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза в Германии

Университетская клиника Гейдельберга. Это высокоспециализированное медицинское учреждение, одним из направлений которого являются онкогематологические заболевания. Ежегодно здесь проходят лечение сотни тысяч пациентов, из которых примерно 5% являются иностранцами, приехавшими сюда за первоклассной медицинской помощью. Госпиталь работает при старейшем университете Германии, открытом еще в XIV веке. Врачебный опыт, накопленный на протяжении столетий, передавался от доктора к доктору, благодаря чему удалось сохранить университетские традиции и скомбинировать их с современными научными открытиями. Клиника прекрасно оборудована для проведения манипуляций различной сложности. При развитии тяжелых осложнений на базе медучреждения есть оборудованное по последнему слову техники отделение интенсивной терапии.

Луизенгоспиталь. Считается одним из наиболее передовых медучреждений Европы. Доктора, работающие на его базе, предоставляют различные медицинские услуги как в плане консервативной, так и в плане радикальной врачебной помощи. В год проводится примерно тысяча операций, в том числе по авторским запатентованным технологиям, не имеющим аналогов в мире. Радиологическое отделение оснащено современным оборудованием, с помощью которого удается выполнять наиболее эффективное лечение онкопатологии с минимальным вредом для здоровых тканей. Основное лечение лейкемии включает в себя применение препаратов ATRA, МОТ, антрациклинов и их различные комбинации. При их неэффективности используется пересадка костного мозга, переливание форменных элементов крови и гамма-облучение. Как правило, ремиссии удается добиться не менее чем в 85% случаев острого промиелоцитарного лейкоза.